Foydalanish uchun ko'rsatmalar
Касалхонадан ташқари пневмония ва нозокомиал пневмония таъсирчан граммусбат бактериялар томонидан келтириб чиқарилгани маълум бўлса ёки гумон қилинса, уларни даволашда қўлланилади.
Микробиологик тестдан ўтказиш ишлари натижасида инфекция таъсирчан граммусбат бактериялар томонидан келтириб чиқарилгани аниқланган тақдирдагина асоратли тери инфекциялари ва юмшоқ тўқималарни даволашда қўлланади.
Линезолид грамманфий патогенлар томонидан келтириб чиқарилган инфекцияларга нисбатан фаол эмас. Линезолидни муқобил даволаш вариантлари бўлмаганида, грамманфий организмларнинг маълум ёки эҳтимолий коинфекцияси билан мураккаб тери ва юмшоқ тўқималар инфекцияларига эга пациентларда қўллаш зарур. Инфекциянинг грамманфий қўзғатувчилари мавжуд бўлганида мажмуавий даволаш кўрсатилган.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Линезолид ёки унинг исталган ёрдамчи моддаларига нисбатан ўта таъсирчанлик.
Линезолидни бирор-бир А ёки В моноаминоксидаза дори препарати-ингибиторини (масалан, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) қабул қилувчи пациентларда ёки исталган шундай дори воситаси қабул қилинганидан кейин икки ҳафта давомида қўллаш мумкин эмас.
Агар синчковлик билан кузатиш ва артериал қон босимини мониторинг қилиш имконияти бўлмаса, линезолидни қуйидаги асосий клиник ҳолатларга эга пациентларга ёки қуйидаги дори воситаларини қабул қилиш фонида қўллаш мумкин эмас:
− Назорат қилинмайдиган гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполяр депрессия, шизоаффектив бузилиш, онг чалкашлигининг ўткир ҳолатларига эга пациентлар.
− Қуйидаги дорилардан исталган бирини қабул қилувчи пациентлар: серотонинни тескари ушлаш ингибиторлари («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг), трициклик антидепрессантлар, серотонин рецепторларининг агонистлари 5-HT1 (триптанлар), бевосита ёки билвосита таъсир кўрсатувчи симпатомиметиклар (шу жумладан адренергик бронходилататорлар, псевдоэфедрин ва фенилпропаноламин), томир торайтирувчи воситалар (масалан, адреналин, норадреналин), допаминергик агентлар (масалан, допамин, добутамин), петидин ёки буспирон.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар маълумотлари линезолид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини ва шунга мос равишда кўкрак билан эмизиш препаратни қўллашдан олдин ва қўллаш пайтида тўхтатилиши кераклигини кўрсатди.
Farmakodinamikasi
Умумий хусусиятлари
Линезолид синтетик антибактериал агент бўлиб, микробга қарши препаратларнинг янги синфига, оксазолидинонларга киради. У аэроб граммусбат бактерияларга ва анаэроб микроорганизмларга қарши in vitro фаолликка эга. Линезолид ноёб таъсир қилиш механизми ёрдамида бактериал оқсиллар синтезини танлама шаклда ингибирлайди. Хусусан, у бактериал рибосомадаги участка билан боғланади (23S суббирликлар 50S) ва трансляция жараёнининг сезиларли компоненти ҳисобланган 70S функционал инициацияловчи комплекс ҳосил бўлишининг олдини олади.
Линезолиднинг in vitro постантибиотик самараси (ПАС) Staphylococcus aureus учун тахминан 2 соатни ташкил этган. Ҳайвон моделларида ПАС Staphylococcus aureus ва Streptococcus pneumoniae учун in vivo мос равишда 3,6 ва 3,9 ни ташкил этган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда, линезолидли плазманинг даражаси инфекцияловчи организм учун минимал ингибиция қилувчи концентрациядан (МИК)дан ошадиган вақт муҳим фармакодинамик самарадорлик кўрсаткичи бўлган.
Назорат нуқталари
Микробларга қарши препаратларга таъсирчанликни тестдан ўтказиш бўйича Европа қўмитаси (EUCAST) томонидан стафилококклар ва энтерококклар учун ўрнатилган ингибиция қилувчи концентрациянинг (МИК) минимал назорат нуқталари ≤ 4 мг/л да таъсирчан ва > 4 мг/л да резистент ҳисобланади. Стрептококклар (шу жумладан, S. pneumoniae) учун назорат нуқталари ≤ 2 мг/л таъсирчан ва > 4 мг/л резистент ҳисобланади.
МИКнинг невидоспецифик чегара қийматлари: 2 мг/л да таъсирчан ва > 4 мг/л да резистент. Ушбу қийматлар асосан фармакокинетика/фармакодинамика кўрсаткичлари асосида аниқланган бўлиб, конкрет турдаги МИК тақсимланишларига боғлиқ эмас. Улар фақат конкрет назорат нуқта тайинланмаган организмлар учун ҳамда таъсирчанликка тест ўтказиш тавсия қилинмайдиган тур бўлмаган турлар учун қўлланишга мўлжалланган.
Таъсирчанлик
Орттирилган турғунликнинг тарқалиш даражаси алоҳида турлар учун географик жиҳатдан ва вақт ичида ўзгариши мумкин. Турғунлик ҳақидаги маҳаллий ахборот айниқса оғир инфекцияларни даволашда зарур ҳисобланади. Турғунликнинг маҳаллий тарқалиш даражаси дори воситасининг ҳеч бўлмаганда айрим инфекция турларига нисбатан самарадорлиги борасида шубҳалар келтириб чиқарганида эксперт консультацияга марожаат қилиш керак.
|
Тоифа
|
|
Таъсирчан микроорганизмлар
Граммусбат аэроб микроорганизмлар:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
коагулазонегатив стафилококклар
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
C гуруҳи стрептококклари
G гуруҳи стрептококклари
Граммусбат анаэроб микроорганизмлар:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus турлари
|
|
Чидамли организмлар
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria турлари
Enterobacteriaceae
Pseudomonas турлари
|
* Клиник самарадорлик маъқулланган клиник кўрсатмаларда таъсирчан изолятлар учун намойиш этилган.
Линезолид препарати Legionella, Chlamydia pneumoniae ва Mycoplasma pneumoniae’ларга қарши бироз in vitro фаолликни намойиш этса-да, клиник самарадорликни исботлаш учун етарлича маълумотлар йўқ.
Қаршилик кўрсатиш хусусияти
Кросс-резистентлик
Линезолид препаратининг таъсир қилиш механизми бошқа антибиотиклар синфларининг таъсир қилиш механизмидан фарқ қилади.
Клиник изолятлар билан ўтказилган in vitro тадқиқотлар (шу жумладан, метициллинга чидамли стафилококклар, ванкомицинга чидамли энтерококклар ҳамда пенициллин ва эритромицинга чидамли стрептококклар) линезолид одатда микробга қарши агентларнинг битта ёки бир нечта бошқа синфларига чидамли бўлган организмларга қарши фаол эканини кўрсатмоқда.
Линезолидга чидамлилик 23S рРНК да нуқтали мутациялар билан боғлиқ.
Бошқа антибиотиклар билан ҳужжатлаштирилгани каби препарат даволаниши мураккаб бўлган инфекцияларга эга пациентларда ва узоқ вақт давомида қўлланганида, линезолидга чидамлиликнинг сезиларли даражада пасайиши кузатилади. Энтерококклар, Staphylococcus aureus ва коагулазоманфий стафилококкларда линезолидга резистентлик ҳақида хабар берилган. Қоидага кўра бу узоқ терапия курслари ва протез материаллари ҳамда дренажланмаган абсцесслар мавжудлиги билан боғлиқ. Касалхона ичидаги инфекцияларга қарши курашиш тизимининг аҳамиятини қайд этиш жоиз.
Клиник синовлардан олинган ахборот
Болаларда ўказилган тадқиқотлар:
Очиқ тадқиқотда янги туғилган чақалоқлардан тортиб, то 11 ёшгача бўлган болаларда тахминий ёки исботланган резистент граммусбат патогенлар туфайли юзага келган инфекцияларни (шу жумладан, нозокомиал пневмония, бактериемия катетери билан боғлиқ асоратли тери ва структурали тери инфекциялари, келиб чиқиши номаълум бўлган бактериемия ва бошқа инфекциялар) даволашда линезолиднинг самарадорлиги (10 мг/кг ҳар 8 соатда) ванкомицин билан (10-15 мг/кг ҳар 6-24 соатда) солиштирилган. Клиник баҳоланадиган популяцияда соғайиб кетиш бўйича клиник кўрсаткичлар линезолид ва ванкомицин учун мос равишда 89,3% (134/150) ва 84,5% (60/71) ни ташкил этган (95% CI: -4,9, 14,6).
Farmakologik ta'sir
Лаен® таркибида асосан биологик фаол (S-)линезолид мавжуд бўлиб, у нофаол ҳосилаларни ҳосил қилган ҳолда метаболизмга учрайди.
Сўрилиши
Линезолид перорал қабул қилингандан кейин тез ва кенг сўрилади. Плазмада максимал концентрацияларга доза киритилганидан кейин 2 соат давомида эришилади. Линезолиднинг абсолют перорал биокираолишлигига етиб бориши (қарама-қарши тадқиқотда перорал ва вена ичига киритиладиган дозалашда) тўлиқ ҳисобланади (тахминан 100%). Сўрилиш овқат қабул қилишга кучли боғлиқ эмас. Перорал суспензияни қабул қилганда сўрилиш плёнкали қобиқ билан қопланган таблеткаларни қабул қилгандаги каби.
Линезолиднинг плазмадаги турғун Cmax ва Cmin (турғун кўрсаткичлар ўртача ва [SD]) вена ичига 600 мг кундалик икки мартадан киритилганидан кейин мос равишда 15,1 [2,5] мг/л ва 3,68 [2,68] мг/л ни ташкил этади.
Бошқа тадқиқотда кунига икки марта 600 мг перорал доза киритилганидан кейин Cmax ва Cmin турғун кўрсаткичлари мос равишда 21,2 [5,8] мг/л ва 6,15 [2,94] мг/л ни ташкил этади. Стационар ҳолатларга дозалашнинг иккинчи кунида эришилади.
Тақсимланиши
Турғун ҳолатда тақсимланиш ҳажми соғлом катталарда 40-50 литрга яқин миқдорни ташкил этади ва танадаги умумий сув миқдорига яқинлашади. Плазма оқсиллари билан боғланиши 31% га яқинни ташкил этиб, концентрацияга боғлиқ бўлмайди. Кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотларда кўп марталик дозалашдан кейин субъектларнинг чекланган миқдорида турли суюқликларда линезолид концентрациялари аниқланган. Плазмага нисбатан сўлак ва тердаги линезолид нисбати мос равишда 1,2:1,0 ва 0,55:1,0 ни ташкил этган. Турғун Cmax ўлчанганида ўпканинг бронхоальвеоляр суюқлиги ва альвеоляр ҳужайралари учун нисбат мос равишда 4,5:1,0 ва 0,15:1,0 ни ташкил этган. Меъда-перитонеал шунтларга ва яллиғланмаган менингларга эга субъектларнинг кичик тадқиқотида орқа мия суюқлигидаги линезолиднинг плазмага нисбати Cmax да линезолид дозалари кўп марта киритилганидан кейин 0,7:1,0 ни ташкил қилган.
Биотрансформациялар
Линезолид асосан морфолинли ҳалқанинг оксидланиши йўли билан метаболизацияга учрайди, бунда карбон кислотанинг очиқ ҳалқали иккита нофаол ҳосиласи ҳосил бўлади; аминоэтоксисирка кислотаси метаболити (PNU-142300) ва гидроксиэтилглицин метаболити (PNU-142586). Гидроксиэтилглицин метаболити (PNU-142586) одамнинг асосий метаболити ҳисобланади ва, тахминан, ноферментатив йўл билан ҳосил бўлади. Аминоэтоксисирка кислотаси метаболити (PNU-142300) кам тарқалган. Бошқа аҳамиятсиз, нофаол метаболитлар идентификацияланган.
Чиқарилиши
Буйрак функцияси нормал бўлган ёки енгил ёки мўътадил буйрак етишмовчилигига эга пациентларда линезолид турғун ҳолатда асосан организмдан PNU-142586 метаболити кўринишида (40%), ўзгармас кўринишда (30%) ва PNU-142300 метаболити кўринишида (10%) сийдик билан чиқарилади.
Ахлатда деярли ўзгармаган кўринишдаги препарат йўқ, PNU-142586 ва PNU-142300 улуши эса мос равишда ҳар бир дозанинг тахминан 6% ва 3% ни ташкил этади. Линезолиднинг ярим чиқарилиш даври ўртача 5-7 соатни ташкил этади.
Нобуйрак клиренси умумий линезолид клиренсининг қарийб 65% ни ташкил этади. Линезолид дозалари оширилганида клиренсда унча катта бўлмаган нолиниявийлик кузатилади. Бу линезолиднинг юқорироқ концентрацияларида пастроқ буйрак ва нобуйрак клиренси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Бироқ клиренсданги фарқ унча катта эмас ва кўзга ташланадиган ярим чиқарилиш даврида акс этмайди.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Буйрак функциясини бузилиши: бир марталик 600 мг дозалардан кейин оғир буйрак етишмовчилигига эга пациентлар (яъни креатинин клиренси < 30 мл/дақ) плазмасида линезолиднинг иккита асосий метаболити экспозициясининг 7-8 марталик ошиши кузатилади. Аммо бошланғич препарат AUC эгри чизиғи остидаги майдон ошмаган. Гемодиализдан кейин линезолиднинг асосий метаболитлари миқдори камайган, бир марталик 600 мг дозалардан кейин плазмадаги метаболитлар даражаси диализдан кейин буйрак функцияси нормал бўлган ёки енгил ёки мўътадил буйрак етишмовчилигига эга пациентларникига қараганда сезиларли даражада юқори.
Оғир буйрак етишмовчилигига эга 24 нафар пациентда (уларнинг 21 нафари мунтазам гемодиализда бўлган) препарат бир неча кун қабул қилинганидан кейин иккита асосий метаболитнинг плазмадаги авж концентрациялари нормал буйрак функциясига эга пациентларникига қараганда тахминан 10 баравар юқори бўлган. Линезолиднинг плазмадаги авж даражалари ўзгармаган. Ушбу кузатувларнинг клиник аҳамияти аниқланмаган, чунки айни пайтда хавфсизлик бўйича чекланган маълумотлар бор («Қўллаш усули ва дозалари», «Махсус кўрсатмалар» бўлимларига қаранг).
Жигар етишмовчилиги: чекланган маълумотлар линезолид фармакокинетикаси, PNU-142300 ва PNU-142586 енгил ёки мўътадил жигар етишмовчилигига эга пациентларда ўзгармаслигини кўрсатмоқда (масалан, Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ёки B синфи). Линезолид фармакокинетикаси оғир жигар етишмовчилигига эга пациентларда (яъни Чайлд-Пью шкаласи бўйича C синфи) баҳоланмаган. Аммо линезолид ноферментатив йўл билан метаболизацияга учрагани боис, жигар функцияси етишмовчилиги туфайли унинг метаболизми ўзгариши кутилмайди.
Болалар (< 18 ёш): болалар ва ўсмирларда (<18 ёш) линезолиднинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳақида етарли маълумотлар йўқ, шу боис линезолидни ушбу ёш гуруҳида қўллаш тавсия этилмайди. Кейинги тадқиқотлар хавфсиз ва самарали дозалар бўйича тавсиялар учун зарур. Фармакокинетик тадқиқотлар шуни кўрсатмоқдаки, болаларда
(1 ҳафталикдан 12 ёшгача) бир марта ва кўп марта дозалагандан сўнг линезолид клиренси (бир килограмм тана вазни ҳисобида) катталарникига қараганда юқори бўлган, аммо ёши катталашишига қараб камайган.
1 ҳафталикдан 12 ёшгача бўлган болаларда кунига ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозани киритиш катталарда кунига икки марта 600 мг дозани киритиш билан эришилганига яқин натижани берган.
1 ҳафталиккача бўлган янги туғилган чақалоқларда линезолиднинг тизимли клиренси (бир килограмм тана вазни ҳисобида) чақалоқ ҳаётининг биринчи ҳафтасида тез ошади. Шундай қилиб, суткасига ҳар 8 соатда 10 мг/кг препарат дозасини олувчи янги туғилган чақалоқлар туғилганидан кейин биринчи кунда тизимли экспозициянинг энг катта кўрсаткичига эга бўлади. Шунга қарамасдан, чақалоқ ҳаётининг биринчи ҳафтаси давомида ушбу дозалаш режимида ҳаддан ташқари кўп тўпланиши кутилмайди, чунки бу даврда клиренс тез ошади.
Ўсмирларда (12 ёшдан 17 ёшгача) линезолид фармакокинетикаси 600 мг дозани қабул қилган катталарники кабидир. Шундай қилиб, суткасига ҳар 12 соатда 600 мг препарат киритилган ўсмирлар худди шу дозани олувчи катталарда кузатиладиган экспозиция кўрсаткичига эга бўлади. Линезолид препарати ҳар 12 соатда ёки ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозада киритилган вентрикулоперитонеал шунтларга эга болаларда линезолиднинг орқа мия суюқлигидаги концентрациялари линезолид бир марта ёки кўп марта дозаланганидан кейин турлича бўлган. Терапевтик турғун концентрациялар орқа мия суюқлигида эришилмаган ва ушлаб турилмаган. Шу боис линезолидни марказий нерв тизими инфекцияларига эга педиатрик пациентларни эмпирик даволаш учун тавсия этилмайди.
Кекса пациентлар: линезолид фармакокинетикаси 65 ёшли ва ундан катта кекса пациентларда ўзгармайди.
Аёллар: аёллар эркакларга қараганда бироз камроқ тақсимланиш ҳажмига эга, ўртача клиренс эса тана вазнига тўғирлаганда тахминан 20% га камаяди. Плазмадаги концентрациялари аёлларда юқорироқ, буни тана массасидаги фарқлар билан тушунтириш мумкин. Бироқ линезолиднинг ярим чиқарилиш даври эркаклар ва аёлларда сезиларли фарқ қилмагани туфайли аёллар плазмасидаги концентрациялари яхши кўтариладиганлариникидан тахминан сезиларли даражада ошмайди ва шу боис дозага ўзгартириш киритиш талаб этилмайди.
Homiladorlik va laktatsiya davrida
Ҳомиладорлик
Линезолиднинг ҳомиладор аёлларда қўлланиши ҳақида чекланган маълумотлар мавжуд. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсикликни кўрсатди. Одамлар учун потенциал хатар мавжуд.
Агар ўткир зарурат бўлмаса, яъни кутилаётган фойда тахминий хатардан юқори бўлмаса, линезолидни ҳомиладорлик даврида қўлламаган маъқул.
Лактация
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот маълумотлари линезолид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтишини кўрсатди, демак препаратни қабул қилишдан олдин ва уни қабул қилинаётган давр давомида кўкрак билан эмизишни тўхтатиш керак.
Фертиллик
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда линезолид фертилликнинг пасайишини келтириб чиқарган.
