FLUASK kapsulalar

Tarkibi

bitta kapsula quyidagilarni saqlaydi:

- faol modda: flukonazol - 50 mg, 100 mg, 150 mg;

- yordamchi moddalar: sutli qand, mikrokristall tsellyuloza, magniy stearati, kartoshka kraxmali, natriy kraxmal glikolyati.

Farmakodinamikasi

Flukonazol – triazolli zamburug'larga qarshi vosita bo'lib, zamburug'larning hujayralarida sterollar ishlab chiqarilishining kuchli selektiv ingibitori hisoblanadi. Flukonazol in vitro sharoitida va klinik infektsiyalarda quyidagi mikroorganizmlarning ko'pchiligiga nisbatan faollik namoyish qilgan: Candida albicans, Candida glabrata (ko'pchilik shtammlari o'rtacha sezgir), Candida pararsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Quyidagi mikroorganizmlar: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae ga nisbatan flukonazolning in vitro faolligi ko'rsatilgan, lekin buning klinik ahamiyati noma'lum. Ichga qabul qilinganda flukonazol hayvonlardagi zamburug'li infektsiyalarning turli modellarida faollik namoyon qiladi. Preparatning opportunistik mikozlarda faolligi namoyish qilingan, shu jumladan Candida spp.(shu jumladan immuniteti susaygan hayvonlardagi tarqoq kandidoz), Cryptococcus neoformans (shu jumladan bosh miya ichki infektsiyalari), Micosporum spp. Trychophyton spp.lar chaqirgan. Shuningdek hayvonlarda endemik mikozlar modellarida, shu jumladan immuniteti normal va susaygan hayvonlarda Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (shu jumladan bosh suyagi ichki infektsiyalari) va Histoplasma capsulatum chaqirgan infektsiyalarda flukonazolning faolligi aniqlangan. Flukonazol tsitoxrom R450 ga bog'liq bo'lgan zamburug'fermentlariga nisbatan yuqori spesifiklikka ega. Sutkada 50 mg flukonazol bilan 28 kungacha bo'lgan vaqt davomidagi davolash, erkaklarda qon plazmasida testosteronning kontsentrasiyasiga yoki tug'ruq yoshidagi ayollarda steroidlarning kontsentrasiyasiga ta'sir qilmaydi. Flukonazol sog'lom ko'ngilli erkaklarda sutkada 200-400 mg dozalarda endogen steroidlarning darajasiga va adrenokortikotrop gormonni (AKTG) rag'batlantirilishiga ularning reaktsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Flukonazolga rezistentlik rivojlanish mexanizmi Flukonazolga rezistentlik quyidagi hollarda rivojlanishi mumkin: flukonazol uchun nishon bo'lgan fermentning (lanosteril 14-α-demetilaza) sifat va miqdoriy o'zgarishi, nishonga flukonazolni etishini kamayishi yoki bu mexanizmlarning kombinasiyasi. Ferment-nishonni kodlovchi ERG11 genidagi nuqtali mutasiyalar, nishonni o'zgarishiga va azollarga yaqinlikning pasayishiga olib keladi. ERG11 geni ekspressiyasining oshishi ferment-nishonning yuqori kontsentrasiyalarini ishlab chiqarilishiga olib keladi, bu hujayradagi fermentning hamma molekulalarini susaytirish uchun hujayra ichki suyuqligida flukonazolning kontsentrasiyasini oshirish ehtiyojini hosil qiladi. Rezistentlik ikkinchi ahamiyatli mexanizmi preparatlarni zamburug'hujayrasidan faol chiqarilishida (efflyuksda) ishtirok etuvchi ikkita turdagi transporterlarning faollashishi oqibatida flukonazolni hujayra ichki bo'shlig'idan faol chiqarilishidan iborat. Bunday tashuvchilarga MDR genlari (ko'p sonli dorilarga chidamlilik) tomonidan kodlanuvchi nisbatan asosiy o'rtakash modda va CDR genlari (Candida zamburug'larini azolli antimikotiklarga rezistentlik genlari) tomonidan kodlanuvchi tashuvchilarning ATF ni bog'lovchi kassetalarining superoilalari kiradi. MDR genlarining giperekspressiyasi flukonazolga nisbatan rezistentlikka olib keladi, shu vaqtning o'zida CDR genlarining giperekspressiyasi turli azollarga nisbatan rezistentlikka olib kelishi mumkin. Candida glabrata ga nisbatan rezistentlik odatda CDR genini giperekspressiyasi bilan bog'liq bo'lib, bu ko'pchilik azollarga nisbatan rezistentlikka olib keladi. Minimal ingibitsiya qiluvchi kontsentrasiya (MIK) oraliq (16-32 mkg/ml) sifatida belgilangan shtammlar uchun flukonazolning maksimal dozalarini qo'llash tavsiya etiladi. Candida krusei ga flukonazolga nisbatan turg'un zamburg'sifatida qarash kerak. Rezistentlik mexanizmi flukonazolning ingibitsiya qiluvchi ta'siriga ferment-nishonning pasaygan sezgirligi bilan bog'liq.

Farmakologik ta'sir

Сўрилиши

Флуконазолнинг фармакокинетикаси вена ичига юборилганида ва ичга қабул қилинганида ўхшаш. Ичга қабул қилинганидан кейин флуконазол яхши сўрилади, унинг қон плазмасидаги концентрацияси (ва умумий биокираолиши) вена ичига юборилгандаги шундай кўрсаткичидан 90% юқори. Овқат билан биргаликда қабул қилиш флуконазолнинг сўрилишига таъсир қилмайди. Қон плазмасидаги концентрацияси дозага пропорционал ва максимумига (С_max) флуконазол оч қоринга қабул қилинганидан кейин 0,5-1,5 соат ўтгач эришилади, яримчиқарилиш даври эса, тахминан 30 соатни ташкил қилади.

Тақсимланиши

Тўқсон фоизли мувозанатли концентрациясига даволаш бошланганидан кейин 4-5-кунларда эришилади (препаратни суткада бир марта кўп маротаба қабул қилинганида). Капсула қабул қилинганда флуконазолнинг сўлакдаги максимал концентрациясига 4 соат ўтгач эришилади.

Одатдаги суткалик дозадан икки марта юқори зарбли дозани юбориш (1-куни), 2-куни 90% ли мувозанат концентрациясига эришиш имконини беради. Тақсимланиш хажми организмдаги сувнинг умумий миқдорига яқинлашади. Плазма оқсиллари билан боғланиши паст – 11-12% ни ташкил этади.

Флуконазол организмнинг ҳамма суюқликларига яхши киради. Флуконазолнинг сўлак ва балғамдаги концентрацияси унинг қон плазмасидаги концентрациясига ўхшаш. Замбуруғли менингити бўлган беморларда флуконазолнинг орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қон плазмасидаги унинг концентрациясидан тахминан 80 фоизини ташкил қилади.

Терининг муғуз қаватида, эпидермисда, дермада ва тер суюқлигида юқори концентрацияларга эришилади, улар зардобдагидан юқори бўлади. Флуконазол терининг шох қаватида тўпланади. Суткада бир марта 50 мг доза қабул қилинганда флуконазолнинг концентрацияси 12 кун ўтгач 73 мкг/г ни, даволаш тўхтатилганидан кейин 7 кун ўтгач эса - фақат 5,8 мкг/г ни ташкил қилади. Ҳафтада бир марта 150 мг доза қўлланганида флуконазолнинг концентрацияси шох қаватда 7-куни 23,4 мкг/г ни, иккинчи доза қабул қилинганидан кейин 7 кун ўтгач эса - 7,1 мкг/г ни ташкил қилади.

Ҳафтада бир марта 150 мг дозада 4 ой қўллагандан кейин тирноқларда флуконазолнинг концентрацияси соғлом тирноқларда 4,05 мкг/г ва шикастланган тирноқларда 1,8 мкг/г ни ташкил қилади; даволаш якунланганидан кейин 6 ой ўтгач, флуконазол тирноқларда олдингидек аниқланади.

Метаболизм ва чиқарилиши

Препарат асосан буйрак орқали чиқарилади; юборилган дозанинг тахминан 80 фоизи ўзгармаган ҳолда сийдикда аниқланади. Флуконазолнинг клиренси креатинин клиренсига пропорционал. Қонда айланиб юрувчи метаболитлари аниқланмаган.

Қон плазмасидан узоқ муддатли яримчиқарилиш даври флуконазолни қин кандидозида бир марта ва бошқа кўрсатмаларда суткада бир марта ёки ҳафтада бир марта қабул қилиш имконини беради.

Yosh	Doza	Ярим чиқарилиш даври, соат	Kontsentrasiya-vaqt" egri chizig'i osti maydoni (AUC), mkg/soat/ml
9 oylik - 13 yosh	Bir marta ichga qabul qilishga 2 mg/kg	25,0	94,7
9 oylik - 13 yosh	Bir marta ichga qabul qilishga 8 mg/kg	19,5	362,5
O'rtacha 7 yosh	Ko'p marta ichga qabul qilishga 3 mg/kg	15,5	41,6

Keksa bemorlardagi farmakokinetikasi

Flukonazol ichga 50 mg dozada 65 yosh va undan katta keksa bemorlarda bir marta qo'llanganda, ulardan ayrimlari bir vaqtda diuretiklarni qabul qilganlar, Smax ga qabul qilingandan keyin 1,3 soat o'tgach erishilgan va 1,54 mkg/ml ni, AUC ning o'rtacha qiymati – 76,4±20,3 mkg×soat/ml, yarimchiqarilishining o'rtacha davri esa - 46,2 soatni tashkil qilgan. Bu farmakokinetik ko'rsatkichlarning qiymatlari yosh bemorlardagiga qaraganda yuqori, bu, ehtimol, keksa yoshlilar uchun xos bo'lgan buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog'liqdir. Diuretiklarni bir vaqtda qabul qilish AUC va Smax ni yaqqol o'zgarishlarini chaqirmagan.

Kreatinin klirensi (minutiga 74 ml), o'zgarmagan xolda buyraklar orqali chiqarilayotgan flukonazolning foizi (0-24 soat, 22%) va flukonazolning buyrak klirensi (minutiga 0,124 ml/kg) keksa bemorlarda yoshlar bilan solishtirganda past bo'lgan.

Nojo'ya ta'sirlar

Uch yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llash mumkin emas (ushbu dori shakli uchun).

Bolalarda qo'llash

Uch yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llash mumkin emas (ushbu dori shakli uchun).

Homiladorlik va laktatsiya davrida

Агар Сиз Флуаскни қабул қилаётган вақтда ҳомиладор эканлигингизни билиб қолсангиз, бу ҳақда зудлик билан Ўз шифокорингизга хабар беринг, фақат у даволашни давом эттиришни хал қилади. Ҳомиладор аёлларда флуконазолни қўллаш юзасидан мос келувчи ва назоратли тадқиқотлар ўтказилмаган. Оналари биринчи уч ойликнинг ошган қисми ёки бутун вақти давомида юқори дозада (суткада 400-800 мг) флуконазол билан даволанган янги туғилганларда кўп сонли туғма нуқсонларнинг бир неча ҳоллари таърифланган. Ривожланишнинг қуйидаги бузилишлари аниқланган: брахицефалия, бош суяги юз қисми ривожланишининг бузилиши, бош суяги шаклланишининг бузилиши, бўри оғзи, сон суякларини қийшайиши, қовурғаларни юпқалашиши ва узунлашиши, артрогрипоз ва юракнинг туғма нуқсонлари. Ҳозирги вақтда санаб ўтилган туғма аномалияларни флуконазолнинг паст дозаларини (вульвовагинал кандидозни даволаш учун 150 мг кўп марта) ҳомиладорликнинг биринчи учойлигида қўллаш билан боғлиқлиги юзасидан далиллар йўқ. Ҳомиладорлик вақтида оғир ва ҳаёт учун хавфли замбуруғли инфекция ҳолларидан, унда даволашдан кутилаётган фойда ҳомила учун ривожланиши мумкин бўлган хавфдан устун бўлган ҳоллардан ташқари, флуконазолни қўллашдан сақланиш керак. Туғруқ ёшидаги аёллар контрацепция воситаларидан фойдаланишлари керак. Флуконазол кўкрак сутида плазмадагига яқин концентрацияларда аниқланади, шунинг учун уни аёлларда лактация даврида қўллаш тавсия этилмайди.

Asosiy ma'lumotlar