Показания к применению
- Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины в виде монотерапии для лечения пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
- Колоректальный рак
в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки III стадии для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)
- Рак желудка
в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии.
Противопоказания
- гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата;
- гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами;
- дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);
- одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином;
- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
- беременность и период лактации;
- пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией;
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.
Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.
Фармакологическое действие
Абсорбция
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.
Распределение
Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.
Метаболизм
Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.
Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.
AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.
После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5'-ДФУР (основной метаболит капецитабина).
Фармакокинетика у особых категорий пациентов
На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с метастатическим поражением печени
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).
Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов», подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).
Расовая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.
При беременности и кормлении
Женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции во время лечения капецитабином.
Препарат противопоказан в период беременности.
Если капецитабин применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Во время лечения Капфуро следует прекратить кормление грудью.
При нарушениях функции почек
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин).
При нарушениях функции печени
В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с печеночной недостаточностью применение капецитабина должно быть тщательно контролироваться у пациентов с слабой и умеренной дисфункцией печени независимо от присутствия или отсутствия метастазов в печени. При повышении содержания билирубина более, чем в 3 раза, а активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза прием капецитабина следует приоcтановить. Препарат можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. Лечение капецитабином в качестве монотерапии может быть возобновлено, если содержание билирубина уменьшается до ≤3.0 x ULN, или при уменьшении содержания печеночных аминотрансфераз до ≤2.5 x ULN.
