Показания к применению
Рак молочной железы:
- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда.
- местный распространенный или метастатический рак молочной железы после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии.
- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.
Рак пищевода и желудка:
- препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.
Противопоказания
- Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидинами.
- Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или к фторурацила.
- Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
- Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
- Тяжелые нарушения функции печени.
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
- Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.
Фармакологическое действие
Всасывания
После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг / м 2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12, 1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т max равна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч / мл соответственно.
Связь с белками
Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитив в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг / м 2 метаболитов капецитабина становятся цитотоксическими только после преобразования в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.
Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК) и а-фтор (3-аланина (ФБАЛ) этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Вывод
Период полувыведения (Т 1/2 ) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг / м2 / день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.
После приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
В ходе исследований фармакокинетики не было обнаружено влияния Кселоды на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику Кселоды и 5'-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT у больных раком толстой кишки не имели существенного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не наблюдается. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависящие от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.
Пожилой возраст
Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте от 65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Побочные эффекты
Безопасность и эффективность препарата для детей не изучались.
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата для детей не изучались.
При беременности и кормлении
КАПЕТЕРО следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение препарата беременным изучалось, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах препарата, можно предположить, что применение КАПЕТЕРО может быть вредным для плода при применении беременным. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять препарат не следует. Если препарат назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения.
Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении КАПЕТЕРО не рекомендуется младенцев кормить грудью.
При нарушениях функции почек
Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с общей группой пациентов.
При нарушениях функции печени
В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени необходимо тщательно мониторить применения препарата пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.
