- цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) ферментига ва P-gp транспортерига кучли индуктив таъсир кўрсатувчи ва Даласбиннинг таъсирини пасайтириши ва унинг самарадорлигини йўқолишига олиб келиши мумкин бўлган препаратлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Бундай фаол моддаларга фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, тизимли қўлланадиган дексаметазон, далачой (Hypericum perforatum) ўсимлик препаратлари ва бошқалар киради.
Ҳужайра культураларида вирусларга қарши фаоллиги
Даклатасвир СГВ нинг 1а ва 1b генотиплари репликациясини ингибитори ҳисобланади, бу ҳужайралардаги репликонларнинг миқдорий таҳлилларида аниқланган, бунда самарали концентрацияларининг қиймати (50% пасайиши, EC50) таҳлил усулига қараб мувофиқ равишда 0,003-0,050 нМ ва 0,001-0,009 нМ ташкил этган. Даклатасвирнинг репликонлар тизимларидаги EC50 қийматлари 3а, 4а, 5а ва 6а генотиплари учун 0,003-1,25 нМ ва 2а генотипи учун 0,034-19 нМ ни ташкил этган, шунингдек ушбу вируснинг инфекцион 2а генотипи (JFH-1) учун 0,020 нМ ни ташкил этган.
СГВ репликонларининг ҳужайра тизими ёрдамида ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотларда даклатасвир интерферон альфа, СГВ ноструктур 3 (NS3) оқсилининг протеаза ингибитори, СГВ ноструктур 5В (NS5B) оқсилининг нуклеозид бўлмаган ингибиторлари ва СГВ нинг нуклеозид аналоглари NS5B билан синергик ўзаро таъсирларида аддитив таъсир кўрсатишини намойиш этган. Вирусларга қарши фаоллигига нисбатан антагонизм кузатилмаган.
Қатор РНК- ва ДНК сақловчи вирусларга, жумладан ОИТВ га нисбатан клиник аҳамиятли вирусларга қарши фаоллик кузатилмаган. Бу даклатасвир СГВ га нисбатан юқори селектив эканлигини тасдиқлайди.
Ҳужайра культураларини резистентлиги
1-4 генотипларида даклатасвирга резистентликни чақирувчи амнокислоталар алмашинуви репликонларнинг ҳужайра тизимидаги 100 аминокислота қолдиғи NS5A нинг N-терминал соҳасида кузатилган. L31V ва Y93H алмашинувлар кўпроқ 1b генотипида кузатилган, M28T, L31V/M, Q30E/H/R ва Y93C/H/N алмашинувлар эса кўпроқ 1a генотипида кузатилган. Ушбу алмашинувлар 1b генотипида резистентлик даражасини пасайтирган (EC50 < 1 нМ) ва 1a генотипида резистентлик даражасини оширган (EC50 до 350 нМ). 2а генотипида ва 3а генотипида ягона аминокислоталар алмашинуви билан энг кўп учраган резистентлик вариантлари мувофиқ F28S (EC50 > 300 нМ) ва Y93H (EC50 > 1000 нМ) лар бўлган. 4 генотипида 30 ва 93 аминокислоталар алмашинуви кузатилган.
Кесишган резистентлик
Даклатасвирга резистентликни чақирувчи алмашинувлари бўлган СГВ репликонлари, интерферон альфага ва NS3-протеаза ва NS5B-полимераза (нуклеозид ва нонуклеозид) ингибиторлари каби СГВ ни даволаш учун турли таъсир механизмларига эга бўлган препаратларга бутунлай сезгир бўлиб қолганлар.
Сўрилиши
Таблетка шаклидаги даклатасвирнинг кўп марталик перорал дозалари қабул қилинганидан сўнг тез сўрилади; плазмада максимал концентрацияларга 1-2 соатдан кейин эришилади.
Даклатасвирнинг Cmax, AUC ва Cmin қийматлари дозага деярли пропорционал равишда ошган. Мувозанат ҳолатига суткада 1 марта қўлланганида 4 кундан кейин эришилган. 60 мг дозада даклатасвирнинг таъсири соғлом субъектларда ва СГВ билан хасталанган пациентларда ўхшаш бўлган.
In vitro ва in vivo шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, даклатасвир Р-гликопротеин (P-gp) нинг субстрати эканлигини кўрсатган. Таблетка шаклидаги препаратнинг мутлоқ биокираолишлиги 67% ни ташкил этади.
Перорал қабул қилингандан кейинги сўрилишига овқатни таъсири
Соғлом субъектларда 60 мг даклатасвир таблеткаларини ёғнинг миқдори юқори бўлган овқат билан қабул қилинганидан сўнг қўллаш, унинг Cmax ва AUC нинг қийматларини даклатасвир оч қоринга қабул қилингандагига нисбатан мувофиқ 28% ва 23% га пасайтирган. 60 мг даклатасвир таблеткаларини енгил овқатлангандан кейин қабул қилиш даклатасвирнинг таъсир даражасини пасайишига олиб келмаган.
Тақсимланиши
СГВ билан хасталанган пациентларда мувозанатли ҳолатда даклатасвирни оқсиллар билан боғланиш даражаси тахминан 99% ни ташкил этган ва ўрганилган дозалар (1 мг дан 100 мг гача) диапазонига боғлиқ бўлмаган. 60 мг даклатасвир таблеткасини перорал қабул қилган, кейинчалик [13C,15N]-даклатасвирнинг 100 мкг дозаси вена ичига юборилган пациентларда ҳисобланган тақсимланиш ҳажми мувозанатли ҳолатда 47 л ни ташкил этган. In vitro широитда ўтказилган тадқиқотлар, даклатасвир гепатоцитларга фаол ва пассив йўллар билан ташилишини кўрсатади. Фаол транспорт ноорганик анионлар транспорти (OAT) 2, Na+-таурохолат котранспорт полипептиди (NTCP) ёки органик анионларнинг транспорт полипептидлари (OATP) эмас, балки органик катионлар транспорти (OCT) 1 ва қамраб олинишининг бошқа аниқланмаган транспортерлари билан амалга оширилади.
Даклатасвир P-gp, OATP 1B1 ва сут бези ракининг резистентлиги оқсили (BCRP) ни ингибитори ҳисобланади. In vitro шароитида даклатасвир буйракда қамраб олинишини транспортерлари, OAT1 ва 3, шунингдек OCT2 транспортерларининг ингибитори ҳисобланади, аммо уни ушбу транспортерлар субстратларининг фармакокинетикасига клиник таъсир кўрсатиши кутилмайди.
Биотранформацияси
In vitro ва in vivo шароитларида ўтказилган тадқиқотларда, даклатасвир CYP3A нинг субстрати эканлиги намойиш этилади, бунда CYP3A4 унинг метаболизми учун жавобгар CYP нинг асосий изоформаси ҳисобланади. Қонда айланиб юрувчи метаболитларининг даражаси дастлабки модданинг концентрациясини кўпи билан 5% ни ташкил этади. In vitro шароитида даклатасвир CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ёки 2D6 ферментлари (IC50 > 40 мкМ) ни ингибиция қилмаган.
Чиқарилиши
Соғлом субъектларда 14C-даклатасвирнинг бир марталик перорал дозаси юборилгандан сўнг радиофаолликнинг 88% ахлатда (53% ўзгармаган модда шаклида) ва 6,6% - сийдикда (асосан ўзгармаган ҳолда) аниқланган. Ушбу маълумот, жигар одамда даклатасвирни чиқарилишида асосий аъзо эканлигини кўрсатади. СГВ билан хасталанган пациентларда даклатасвир кўп марта қўлланганидан кейин фаол модданинг якуний ярим чиқарилиш даври 12 дан 15 соатгача бўлган муддатни ташкил этган. 60 мг даклатасвирни перорал қабул қилган, кейинчалик [13C,15N]-даклатасвирнинг 100 мкг дозаси вена ичига юборилган пациентларда, умумий клиренси соатига 4,24 л ни ташкил этган.
Махсус гуруҳлар
Буйрак функциясини бузилиши
Даклатасвирнинг 60 мг бир марталик перорал дозаси қабул қилинганидан сўнг унинг фармакокинетикаси буйрак функциясини бузилиши бўлган СГВ билан хасталанмаган субъектларда ўрганилган. Боғланмаган даклатасвирнинг AUC қиймати креатинин клиренси минутига 60, 30 ва 15 мл бўлган субъектларда буйрак функцияси нормал бўлган субъектларга нисбатан мувофиқ 18%, 39% ва 51% га юқори бўлган. Буйракнинг, гемодиализни талаб этадиган, терминал босқичдаги касаллиги бўлган субъектларда буйрак функцияси нормал бўлган субъектларга нисбатан даклатасвирнинг AUC 27% ошиши ва боғланмаган модданинг AUC 20% ошиши кузатилган.
Жигар функциясини бузилиши
Даклатасвирнинг 30 мг бир марталик перорал дозаси қабул қилинганидан сўнг унинг фармакокинетикаси жигар функциясининг енгил (Чайлд-Пью бўйича А синф), ўртача (Чайлд-Пью бўйича В синф) ва оғир (Чайлд-Пью бўйича С синф) даражадаги бузилишлари бўлган, СГВ билан хасталанмаган субъектларда ва бундай бузилишлар бўлмаган субъектларда ўрганилган. Даклатасвирнинг (эркин ва оқсиллар билан боғланган) Cmax ва AUC қийматлари жигар функциясини бузилиши бўлган субъектларда паст бўлган, аммо бу бузилиш эркин даклатасвирнинг концентрациясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.
Кекса ёшдаги пациентлар
Клиник тадқиқотларда олинган маълумотларни популяцион фармакокинетик таҳлили, субъектларнинг ёши даклатасвирнинг фармакокинетикасига яққол таъсир қилмаслигини кўрсатади.
Болалар
Болаларда даклатасвирнинг фармакокинетикаси баҳоланмаган.
Жинс
Популяцион фармакокинетик таҳлил қилиш, жинсни даклатасвир перорал қўлланганида унинг тахминий клиренси (CL/F) учун статистик аҳамиятли ковариати сифатида идентификация қилган; бунда аёлларда CL/F қиймати бироз паст бўлган, бироқ жинсни даклатасвирга таъсир даражаси клиник аҳамиятли бўлмаган.
Ирқ
Клиник тадқиқотлардан олинган маълумотларни популяцион фармакокинетик таҳлили, ирқни (“бошқа” [европоид, негроид ёки монголоид ирқларига мансуб бўлмаган пациентлар] ва “негроид” тоифалари) даклатасвир перорал қўлланганида унинг тахминий клиренси ва тахминий тақсимланиш ҳажми учун статистик аҳамиятли ковариат сифатида идентификация қилинган; бунда ушбу гуруҳларда таъсир даражаси европоид ирқига мансуб пациентларга нисбатан бироз юқори бўлган, аммо ирқни даклатасвирга таъсир даражаси клиник аҳамиятли ҳисобланмаган.
DALASBIN tabletkalari 60mg N28
