Показания к применению
Препарат СОФОЛЕД назначается для лечения хронического гепатита C (ХГС) у взрослых.
Фармакологическое действие
Абсорбция
После перорального приема комбинации ледипасвир/софосбувир ВГС-инфецированными пациентами средняя пиковая концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения дозы. Всасывание софосбувира проходило быстро, и средняя пиковая концентрация в плазме крови составила ~ 1 час после введения дозы. Средняя пиковая концентрация GS-331007 в плазме крови была отмечена через 4 часа после принятия дозы.
Исходя из анализа фармакокинетики групп ВГС-инфицированных пациентов геометрическое среднее AUC0-24 для ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542), и GS-331007 (n = 2113) составило 7290, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. Устойчивое значение Cmax для ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составило 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0-24 и Cmax для софосбувира и GS-331007 у здоровых взрослых пациентов и пациентов с инфекцией ВГС были аналогичными. У здоровых субъектов (n=191), AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и на 32% по сравнению с ВГС-инфецированными пациентами. Уровень AUC ледипасвира пропорционален дозе при использовании доз от 3 до 100 мг. Уровни AUC для софосбувира и GS-331007 являются приблизительно пропорциональными дозе для диапазона доз от 200 мг до 400 мг.
Влияние пищи
Относительно вопроса приема пищи прием однократной дозы ледипасвира/софосбувира с умеренно жирной или жирной пищей повышает AUC0-inf софосбувира приблизительно в два раза, но в то же время не оказывает значительного влияния на Cmax софосбувира. Подверженность воздействию GS-331007 не имела тенденции к изменению при приеме любого из двух видов пищи. Поэтому таблетки Ледипасвир и Софосбувир можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Ледипасвир более чем на 99,8% связывается с белками плазмы крови. После принятия однократной дозы 90 мг [14C]-ледипасвира здоровыми субъектами отношение объема крови к объему плазмы 14C-радиоактив составило приблизительно 0,51 и 0,66.
Софосбувир связывается с белками человеческой плазмы приблизительно на 61-65% и данная степень привязки не зависит от степени концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками человеческой плазмы было минимальным. После принятия однократной дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми субъектами отношение объема крови к объему плазмы 14C-радиоактив. составило приблизительно 0,7.
Биотрансформация
В условиях in vitro, не наблюдалось метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдались признаки медленного окислительного метаболизма посредством неизвестного механизма. После введения однократной дозы 90 мг [14C]-ледипасвира, системное воздействие происходило практически исключительно посредством исходного лекарственного вещества (>98%). Неизменный уровень ледипасвира также наблюдается в кале большинства исследуемых субъектов.
Метаболизм софосбувира в основном происходит в печени; в результате данного процесса формируется фармакологически активный аналог нуклиозида трифосфата GS-461203. Наличие активного метаболита не наблюдается. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной сложноэфирной части молекулы, катализируемой человеческим катепсином A или карбоксилэстеразы 1 и расщепление гистидин триада нуклеотид-связывающего белка 1 с последующим фосфорилированием посредством синтеза пиримидинового нуклеотида. Результаты дефосфорилирования приводят к образованию метаболита нуклеозида GS-331007, который не может быть активно рефосфорилирован и не обладает анти ВГС свойствами в условиях in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общего системного воздействия.
Выведение
После введения однократной дозы 90 мг [14C]-ледипасвира среднее общее восстановление [14C]-радиоактивности в кале и моче составило 87%, с наибольшим уровнем радиоактивности в кале (86%). Неизменное количество ледипасвира, выводимого с калом составляло приблизительно 70% от принимаемой дозы, а уровень окислительного метаболита M19 составил 2,2% от принятой дозы. Данная информация предполагает, что выведение дедипасвира с желчью является основным маршрутом выведения, а почечная экскреция - второстепенным (приблизительно 1%). Средний период полувыведения ледипасвира в конечной фазе, отмеченный у здоровых волонтеров после приема дозы ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов.
После принятия однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира, среднее общее восстановление дозы составило более 92%, приблизительно 80%, 14% и 2.5% в моче кале и выдыхаемом воздухе соответственно. Большая часть дозы софосбувира в моче было в форме GS-331007 (78%), а 3,5% было выведено в форме софосбувира. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, которое происходит в условиях активной секреции. Средний период полураспада софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.
Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для печеночного усвоения и переносчиков органических катионов (OCT) 1, органического полипептида, осуществляющего транспортировку анионов (OATP) 1B1 или OATP1B3. GS-331007 не является субстратом для почечных переносчиков, включая переносчики органических анионов (OAT) 1, OAT3, или OCT2.
Уровень возможного влияния ледипасвира/софосбувира в условиях in vitro на другие медицинские продукты
В концентрациях, достигаемых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров, включая OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, веществ, осуществляющих экструзию большинства лекарственных препаратов и токсических составляющих (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами таких транспортеров лекарственных веществ как P-гликопротеин, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1. GS-331007 также не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.
Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами CYP или ферментов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1A1.
Фармакокинетика для отдельных групп населения
Раса и пол
Не было отмечено клинически значимой фармакокинетической разницы при приеме ледипасвира, софосбувира или GS-331007 представителями разных рас. Не было отмечено клинически значимой фармакокинетической разницы при приеме ледипасвира, софосбувира или GS-331007 мужчинами и женщинами. AUC и Cmax ледипасвира были на 77% и 58% выше у женщин (по сравнению с мужчинами); тем не менее связь между половой принадлежностью и воздействием ледипасвира не была признана клинически значимой.
Пожилые люди
Анализ фармакокинетики препарата у ВГС-инфицированных субъектов показал, что в исследованном возрастном диапазоне (от 18 до 80 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира приняли участие 117 пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика ледипасвира изучалась при введении однократной дозы 90 мг ледипасвира пациентам без ВГС, страдающим тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин с использованием уравнения Коккрофта-Голта, среднее значение [диапазон] CrCl - 22 [17-29] мл/мин). Не было отмечено клинически значимой разницы в фармакокинетике ледипасвира у здоровых субъектов и лиц с тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетика софосбувира исследовалась на пациентах без ВГС с незначительным (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренным (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2) и субъектах с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей проведения гемодиализа после принятия однократной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с нормальной функцией печени (eGFR >80 мл/мин/1,73м2) AUC0–inf софосбувира был на 61%, 107% и 171% выше для незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточности соответственно, а GS-331007 AUC0–inf GS-331007 - на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У лиц с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами, имеющими нормальную почечную функцию, AUC0–inf софосбувира оказался на 28% выше, когда софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа и на 60% выше, когда софосбувир принимался через 1 час после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда GS-331007 принимался с софосбувиром за 1 час до или через 1 час после гемодиализа было как минимум в 10 и 20 раз больше соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. GS-331007 активно выводился путем гемодиализа с коэффициентом выведения приблизительно равным 53%. После введения дозы 400 мг софосбувира 4-часовой гемодиализ приводил к выведению 18% принятой дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не были оценены.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ледипасвира изучалась путем введения однократной дозы 90 мг ледипасвира пациентам без ВГС, страдающих тяжелой почечной недостаточностью(класс C по Чайлд Пью). Содержание ледипасвира в плазме (AUCinf) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов из контрольной группы с нормальной функцией почек было аналогичным. Анализ фармакокинетики препарата на ВГС-инфицированных пациентах показал, что цирроз не имеет клинически значимого влияния на воздействие ледипасвира.
Фармакокинетика софосбувира исследовалась после периода семидневного принятия дозы 400мг софосбувира ВГС-инфецированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по Чайлд Пью). По сравнению с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира для умеренной и тяжелой печеночной недостаточности оказался больше на126% и 143% соответственно, а AUC0-24 GS-331007 - больше на18% 9% соответственно. Анализ фармакокинетики препарата на ВГС-инфицированных пациентах показал, что цироз не имеет клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007.
Масса тела
В соответствии с данными фармакокинетического анализа масса тела не имеет значительного влияния на воздействие софосбувира на организм. Воздействие ледипасвира снижается с повышением массы тела, но данное снижение не считается клинически значимым.
Дети
Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей определена не была.
Побочные эффекты
Таблетки СОФОЛЕД не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, так как безопасность и эффективность данного лечения для указанной группы пациентов установлены не были.
Применение у детей
Таблетки СОФОЛЕД не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, так как безопасность и эффективность данного лечения для указанной группы пациентов установлены не были.
При беременности и кормлении
Беременность
Нет доступных данных по использованию ледипасвира, софосбувира беременными женщинами, либо объем этих данных сильно ограничен (менее 300 случаев беременности).
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного отрицательного воздействия на репродуктивную функцию. В ходе исследований на крысах и кроликах не было выявлено значительного воздействия ледипасвира и софосбувира на развитие плода. Тем не менее, не было возможности полностью оценить пределов воздействия софосбувира на крыс по сравнению с воздействием на человека при использовании рекомендуемых клинических доз.
В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения СОФОЛЕД во время беременности.
Кормление грудью
Нет данных о том, выделяются ли софосбувир и его метаболиты в человеческое молоко.
Доступные фармакокинетические данные исследований на животных показали, что ледипасвир и его метаболиты выделяются в молоко.
Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. В связи с этим таблетки СОФОЛЕД не следует использовать во время кормления грудью.
Репродуктивная функция
Нет данных относительно воздействия таблеток СОФОЛЕД на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных не указывают на возможность отрицательного воздействия ледипасвира и софосбувира на репродуктивную функцию.
При совместном применении таблеток СОФОЛЕД с рибавирином действуют противопоказания к применению, определенные для рибавирина (смотрите также Краткую характеристику лекарственного средства для рибавирина).
При нарушениях функции почек
Почечная недостаточность
Пациенты с незначительной и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в корректировке принимаемой дозы СОФОЛЕД. Безопасность и эффективность таблеток СОФОЛЕД не была установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скоростью клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) которым необходим гемодиализ. При использовании таблеток СОФОЛЕД в комбинации с рибавирином пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин следует принимать во внимание Краткую характеристику лекарственного средства рибавирина.
