Софосбувир показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых.
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Механизм действия
Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидный препарат, образующий в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который при помощи полимеразы NS5B встраивается в РНК вируса гепатита С и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусная активность
В анализе репликонов вируса гепатита С значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, варьировались в диапазоне от 0,014 до 0,11 мкМ. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах in vitro противовирусная активность софосбувира против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была аналогична наблюдаемой для генотипов 1, 2 и 3.
Резистентность
В клеточной культуре
Репликоны вируса гепатита С с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были селектированы в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимическом анализе рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая замену S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.
Перекрестная резистентность
Репликоны вируса гепатита С, экспрессирующие связанную с устойчивостью к софосбувиру замену S282T, были полностью чувствительны к другим классам препаратов против вируса гепатита С. Софосбувир сохранял активность против NS5B с заменами L159F и L320F, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам.
Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.
Софосбувир представляет собой пролекарство, которое активно метаболизируется. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не наблюдается в плазме. Преобладающий (> 90%) метаболит, GS-331007, неактивен. Он образуется путем последовательных и параллельных реакций, ведущих к образованию активного метаболита.
Всасывание
Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приема софосбувир быстро всасывается и максимальная концентрация достигается в течение приблизительно 0,5-2 часов независимо от уровня дозы. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме наблюдается в течение 2-4 часов после приема дозы. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипов 1-6 (n = 986), AUC0-24 в стационарном состоянии для софосбувира и GS-331007 составляли 1010 нг∙ч/мл и 7200 нг∙ч/мл соответственно.
У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, значения AUC0-24 софосбувира и GS-331007 были на 57% выше и на 39% ниже, чем соответствующие значения у здоровых добровольцев (n = 284).
Влияние приема пищи
По сравнению с приемом натощак, введение однократной дозы софосбувира с пищей с высоким содержанием жира замедлило всасывание софосбувира. Степень всасывания софосбувира увеличилась примерно в 1,8 раза при небольшом влиянии на максимальную концентрацию.
Распределение
Софосбувир приблизительно на 85% связывается с белками плазмы человека и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного приема 14C-софосбувира у здоровых добровольцев отношение значений 14С-радиоактивности плазмы и крови составляло приблизительно 0,7.
Метаболизм
Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного трифосфата GS-461203, являющего аналогом нуклеозида. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против вируса гепатита С in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
После однократного приема внутрь 14С-софосбувира в дозе 400 мг доли софосбувира и GS-331007 составляли приблизительно 4% и > 90% от системной экспозиции препарата.
Выведение
После однократного приема внутрь 14С-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которых приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78%), и приблизительно 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения. Период полувыведения для софосбувира и GS-331007 составлял в среднем 0,4 и 27 часов соответственно.
Линейность/нелинейность
У здоровых добровольцев AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозе в диапазоне доз 200 - 400 мг.
Особые группы пациентов
Пол и раса
Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007, обусловленных полом или расой.
Пожилые люди
Возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира и GS-331007.
Пациенты с нарушениями функции почек
Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести. Безопасность и эффективность софосбувира не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности.
Гемодиализ может эффективно выводить преобладающий метаболит GS-331007 (при 4-часовом сеансе гемодиализа удаляется примерно 18% от введенной дозы).
Пациенты с нарушениями функции печени
Не требуется коррекции дозы у пациентов со слабыми, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.
Дети
Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не исследована.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение Софосбином в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, а также у женщин-партнерш мужчин, получающих данную комбинацию. Терапию не следует начинать до получения отрицательных результатов теста на беременность непосредственно перед началом лечения. На протяжении всего курса лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания следует применять комбинацию двух негормональных средств контрацепции (так как нет данных об эффективности системных гормональных контрацептивов у женщин, получающих лечение софосбувиром). В течение этого периода следует проводить ежемесячные тесты на беременность.
Беременность
Данные о применении софосбувира у беременных женщин ограничены. Желательно избегать применения Софосбина во время беременности.
Если одновременно с софосбувиром назначают рибавирин, то такое лечение во время беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли софосбувир и его метаболиты с грудным молоком. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен, поэтому софосбувир не следует применять во время кормления грудью.
СОФОСБИН таблетки 400мг N28
