Показания к применению
Препарат Вирпас показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активным компонентам или к любой из вспомогательных веществ препарата;
- совместное применение с розувастатином;
- применение с сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp)
Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой ( Hypericum perforatum ), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно снижает концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Вирпас.
Фармакологическое действие
Абсорбция
После приема ледипасвиру / софосбувир ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвиру в плазме крови (С max ) наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувир происходило быстро, медиана С max наблюдалась примерно через 1:00 после приема. Медиана С max GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4:00 после приема.
По результатам анализа популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя площадь под фармакокинетической кривой в пределах продолжительности наблюдения (AUC 0-24 ) ледипасвиру (n = 2113), софосбувир (n = 1542) и GS-331007 ( n = 2113) составила 7290, 1320 и 12000 нг • ч / мл соответственно. C max ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 в стационарном состоянии составляла 323, 618 и 707 нг / мл соответственно. AUC 0-24 и C max GS-331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), в ВГС-инфицированных пациентов AUC 0-24 и C max ледипасвиру были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ледипасвиру сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувир и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.
Влияние приема пищи
По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвиру / софосбувир вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC 0-inf софосбувир примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на C max софосбувир. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвиру не менялись при наличии пищи любого типа. Итак, принимать препарат Вирпас можно независимо от приема пищи.
Распределение
Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на>99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [ 14 C] -ледипасвиру соотношение концентрации [ 14 C] -ледипасвиру в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.
Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг / мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [ 14 C] -софосбувиру соотношение концентрации [ 14 C] -софосбувиру в крови и плазме составляло примерно 0,7.
Метаболизм
In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [ 14 C] -ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (>98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяется с калом.
Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной-эфирного компонента, который подвергается преобразованию под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвьязуючим белком 1 с гистидиновимы триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвиру / софосбувир GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.
Вывод
После однократного приема [ 14 C] -ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее вывода [ 14 C] -радиоактивное соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% введенной дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру / софосбувир в состоянии натощак составляла 47 часов.
После однократного приема [ 14 C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема ледипасвиру / софосбувир составила 0,5 и 27 часов соответственно.
Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1ВЗ. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТЗ или ОСТ2.
Расовая принадлежность и пол
Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувир или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувир или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и C max ледипасвиру были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и AUC ледипасвиру ни были клинически значимыми.
Пациенты пожилого возраста
Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на AUC ледипасвиру, софосбувир или GS-331007. В клинические исследования ледипасвиру / софосбувир включено 235 пациентов (8,6% от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику ледипасвиру изучали при однократного введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательным больным с острой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] клиренс креатинина (CrCl) - 22 [17-29] мл / мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.
Фармакокинетику софосбувир изучали в ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м 2 ), умеренной (рШКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м 2 ), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) и пациентов с терминальной стадией почечной независимости (ТСНН), что потребовало гемодиализа после однократного введения софосбувир в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ>80 мл / мин / 1,73 м 2 ), AUC 0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC 0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC 0-inf софосбувир была на 28% выше при приеме софосбувир за 1:00 до гемодиализа и на 60% выше - при приеме софосбувир через 1:00 после гемодиализа. AUC 0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После однократного введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику ледипасвиру изучали при однократного приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови (AUC inf ) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.
Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного приема софосбувир в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (классы В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0-24 софосбувир была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC 0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувир и GS-331007.
Масса тела
Масса тела не имела значительного влияния на экспозицию софосбувир, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена.
Побочные эффекты
Безопасность препарата Вирпас для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.
Применение у детей
Безопасность препарата Вирпас для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.
При беременности и кормлении
Беременность
Данные по применению ледипасвиру, софосбувир или препарата Вирпас беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 исходов беременности).
В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвиру или софосбувир. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувир у крыс по экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.
Как профилактическое мероприятие рекомендуется избегать применения препарата Вирпас во время беременности.
Период кормления грудью
Неизвестно, ледипасвир или софосбувир и его метаболиты выводятся в грудное молоко.
Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувир имеющиеся в грудном молоке.
Риск для новорожденных / младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Вирпас применять не следует.
Фертильность
Данные о влиянии препарата Вирпас на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали отрицательного влияния ледипасвиру или софосбувир на фертильность.
В случае одновременного применения рибавирина и препарата Вирпас противопоказания при назначении рибавирина во время беременности и кормления грудью прилагаются (см. Также инструкцию по применению рибавирина).
