Взрослые
Препарат показан для лечения у взрослых следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами:
- инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит);
- неосложненные и осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
- инфекции кожи и мягких тканей;
- интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей);
- гинекологические инфекции;
- бактериемия, вызванная или предположительно вызванная любой из вышеперечисленных инфекций;
- фебрильная нейтропения*;
- профилактика хирургических инфекций при проведении интраабдоминальных операций.
Дети
Роксипим предназначен для лечения у детей в возрасте старше 2 месяцев следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами:
- пневмония;
- неосложненные и осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
- инфекции кожи и мягких тканей;
- септицемия;
- фебрильная нейтропения*;
- бактериальный менингит.
* Препарат применяют в качестве монотерапии для эмпирического лечения пациентов с фебрильной нейтропенией. У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, с недавней трансплантацией костного мозга, с артериальной гипотензией, со злокачественными заболеваниями крови или тяжелой, или длительной нейтропенией) монотерапия препаратом может быть недостаточной. У таких пациентов показана комплексная антибактериальная терапия.
Эмпирическая терапия препаратом может быть начата до получения результатов исследования чувствительности с последующей коррекцией выбора антибиотика и схемы лечения при необходимости.
Роксипим может применяться в виде монотерапии до идентификации возбудителя инфекции, так как препарат обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробной и анаэробной инфекции, особенно в случае возможного присутствия нечувствительных к цефепиму микроорганизмов, рекомендуется начинать сопутствующую терапию антианаэробным препаратом до идентификации возбудителя. После идентификации возбудителя и определения чувствительности к цефепиму лечение следует проводить в соответствии с результатами исследований.
Повышенная чувствительность к цефепиму или любому из вспомогательных веществ, или к другим цефалоспоринам или β-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).
Цефепим, активное вещество препарата Роксипим, является антибиотиком группы цефалоспоринов четвертого поколения с широким спектром действия для внутримышечного или внутривенного введения.
Механизм действия
Цефепим действует бактерицидно, ингибируя синтез клеточной стенки.
Цефепим активен в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспоринам третьего поколения.
Фармакодинамические эффекты
Цефепим обладает высокой устойчивостью к гидролизу большинства β-лактамаз, низким сродством в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.
Внутри клеток бактерий молекулярными мишенями цефепима являются пенициллинсвязывающие белки (PBP). В исследованиях с Escherichia coli и Enterobacter cloacae цефепим обладал наиболее высоким сродством к PBP3, PBP2, PBP1a и PBP1b. Связывание с PBP2 происходило со значительно более высокой степенью аффинности по сравнению с другими парентеральными цефалоспоринами, что может увеличивать антибактериальную активность цефепима. Умеренное сродство цефепима к PBP1a и PBP1b также может способствовать его общей антибактериальной активности.
Роксипим активен в отношении широкого спектра микроорганизмов. Отношение минимальной бактерицидной концентрации к минимальной ингибирующей концентрации (MBC/MIC) для цефепима более чем для 80% изолятов всех исследованных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов составляет ≤ 2.
В исследовании in vitro на изолятах Pseudomonas aeruginosa выявлено синергетическое действие цефепима с аминогликозидами.
Распространенность резистентности отдельных штаммов бактерий может варьировать географически и с течением времени. Поэтому желательно учитывать информацию о резистентности микроорганизмов для конкретной местности до начала лечения.
Препарат активен в отношении следующих микроорганизмов:
- аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), другие штаммы стафилококков, включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с умеренной резистентностью к пенициллину - MIC составляет 0,1-1 мкг/мл), другие β-гемолитические стрептококки (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), стрептококки группы Viridans.
Примечание: большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus (подвиды anitratus, lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga sp., Citrobacter sp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Enterobacter sp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella sp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Legionella sp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие
β-лактамазу), Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans), Proteus sp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia sp. (включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas sp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella sp., Serratia sp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella sp., Yersinia enterocolitica.
Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia (ранее известные как Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)).
- анаэробные микроорганизмы: Bacteroides sp., Clostridium perfringens, Fusobacterium sp., Mobiluncus sp., Peptostreptococcus sp., Prevotella melaninogenica (ранее известные как Bacteroides melaninogenicus), Veillonella sp.
Примечание: цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.
Взрослые
Распределение
Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного 30-минутного внутривенного или внутримышечного введения в дозах 0,5 г, 1 г и 2 г приведены в таблице ниже.
|
Средние концентрации цефепима в плазме (мг/мл) у взрослых здоровых мужчин |
||||||
|
Доза цефепима |
0,5 часа |
1 час |
2 часа |
4 часа |
8 часов |
12 часов |
|
Внутривенное введение |
||||||
|
0,5 г |
38,2 |
21,6 |
11,6 |
5,0 |
1,4 |
0,2 |
|
1 г |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
|
2 г |
163,1 |
85,8 |
44,8 |
19,2 |
3,9 |
1,1 |
|
Внутримышечное введение |
||||||
|
0,5 г |
8,2 |
12,5 |
12,0 |
6,9 |
1,9 |
0,7 |
|
1 г |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16,0 |
4,5 |
1,4 |
|
2 г |
36,1 |
49,9 |
51,3 |
31,5 |
8,7 |
2,3 |
Абсорбция
Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.
Терапевтические концентрации цефепима в различных тканях и жидкостях показаны в таблице ниже.
|
Средние концентрации цефепима в различных жидкостях организма (мкг/мл) и в тканях (мкг/г) у взрослых здоровых мужчин |
|||
|
Жидкости тела и ткани |
Доза (в/в) |
Среднее время отбора проб (часы) после дозирования |
Средняя концентрация |
|
Моча |
0,5 г 1 г 2 г |
0-4 0-4 0-4 |
292 926 3120 |
|
Желчь |
2 г |
9,4 |
17,8 |
|
Перитонеальная жидкость |
2 г |
4,4 |
18,3 |
|
Жидкость волдырей |
2 г |
1,5 |
81,4 |
|
Слизистая оболочка бронхов |
2 г |
4,8 |
24,1 |
|
Мокрота |
2 г |
4,0 |
7,4 |
|
Простата |
2 г |
1,0 |
31,5 |
|
Аппендикс |
2 г |
5,7 |
5,2 |
|
Желчный пузырь |
2 г |
8,9 |
11,9 |
Метаболизм/выведение
Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, 6,8% N-оксида и 2,5% эпимера цефепима. Степень связывания цефепима с белками сыворотки крови составляет в среднем 16,4% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.
После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения (T1/2) цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших цефепим в дозах до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалось кумуляции цефепима в организме. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти полностью почками, главным образом, путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с муковисцидозом
Клинически значимое улучшение было отмечено у пациентов с муковисцидозом, принимавших цефепим, при острых заболеваниях легких (n=24, средний возраст 15 лет, возрастной диапазон 5-47 лет). Терапия антибиотиками может не давать бактериологическую эрадикацию у таких пациентов. Клинически значимых изменений в фармакокинетике цефепима у пациентов с муковисцидозом не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с различной степенью почечной недостаточности T1/2 из организма увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При нарушенной функции почек требуется коррекция дозы. Средний период полувыведения у пациентов при тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при постоянном перитонеальном диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени при приеме однократной дозы цефепима 1 г фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозы препарата не требуется в этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста
После однократного внутривенного введения 1 г цефепима здоровым добровольцам в возрасте старше 65 лет наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми субъектами. У пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы.
Дети
Фармакокинетика цефепима исследовалась у детей в возрасте от 2,1 месяца до 11,2 года после однократного и многократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения цефепима (каждые 8 или 12 часов в течение не менее 48 часов).
После однократного внутривенного введения средние значения общего клиренса и объема распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизменном виде почками составляло в среднем 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг.
После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, не отличались от таковых после однократного введения, за исключением незначительной кумуляции. Другие фармакокинетические параметры у младенцев и детей не отличались ни при однократном, ни при многократном введении, а также при различных режимах дозирования (8 или 12 часов). Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику цефепима.
После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем
за 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения минимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 6 мкг/мл. Биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82%.
Концентрации цефепима (± стандартное отклонение) в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови и отношение концентраций в СМЖ/плазме крови у младенцев и детей представлены в таблице ниже*.
|
Время после введения, часы |
N |
Концентрация в плазме, мкг/мл |
Концентрация в СМЖ, мкг/мл |
Отношение концентраций в СМЖ/плазме крови |
|
0,5 |
7 |
67,1 (51,2) |
5,7 (7,3) |
0,12 (0,14) |
|
1 |
4 |
44,1 (7,8) |
4,3 (1,5) |
0,10 (0,04) |
|
2 |
5 |
23,9 (12,9) |
3,6 (2,0) |
0,17 (0,09) |
|
4 |
5 |
11,7 (15,7) |
4,2 (1,1) |
0,87 (0,56) |
|
8 |
5 |
4,9 (5,9) |
3,3 (2,8) |
1,02 (0,64) |
* Возраст пациентов варьировал от 3,1 месяцев до 12 лет со стандартным отклонением
2,6 (3,0) года. У пациентов с подозрением на инфекции центральной нервной системы доза цефепима составляла 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение 5-20 минут каждые 8 часов. Концентрации в плазме и СМЖ определялись в конце введения на 2-й или 3-й день применения цефепима.
РОКСИПИМ порошок 1,0г N1
Тазобактам, Цефепим, тазобактам натрия, цефепим гид...
Цефепим, Тазобактам
