ЛИПИСЕЛ концентрат

Фармакологическое действие

При внутривенном введении пик концентрации в плазме достигается сразу же по окончании инфузии; в дальнейшем процесс распределения в тканях и распада носит характер трехфазной экспоненциальной кривой с периодами полужизни t1/2 (a) - 0,2 ч, t1/2 (b) - 1,9 ч и t1/2 (y) - 20,7 ч, что отражает, соответственно, фазу распределения препарата в органах и тканях (а), быструю фазу выведения (b)) и конечную фазу выведения (у) и свидетельствует о пролонгированной циркуляции препарата в крови.

Распределение препарата в организме зависит от дозы и продолжительности инфузии. Так, при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозах, не превышающих 300 мг/м2, зависимость между дозой и AUC (area under curve) носит линейный характер; при 6-часовой инфузии и дозах свыше 250 мг/м2 зависимость приобретает нелинейный характер; наконец, при короткой 3-часовой инфузии малых доз (менее 125 мг/м2) клиренс паклитаксела снижается по мере увеличения дозы, также свидетельствуя о нелинейной фармакокинетике. Этот феномен относится также к максимальной концентрации препарата в плазме (Сmax), которая растет экспоненциально дозе. После попадания в организм 88-98% препарата связывается с сывороточными белками. In vitro выявлен высокий аффинитет паклитаксела к человеческому альбумину и a1-кислому гликопротеину.

Особенности фармакокинетики в значительной степени определяются присутствием растворителя Кремофора EL, который индуцирует диссоциацию сывороточных липопротеинов, приводя к образованию не идентифицированных пока соединений, усиливающих связывание паклитаксела с белками плазмы, что может приводить к снижению циркулирующей в крови свободной фракции препарата. В организме лабораторных животных паклитаксел накапливается преимущественно в желчи, печени, тонкой кишке, легких, почках, селезенке и миокарде. В ткани мозга, цереброспинальной жидкости и яичках, наоборот, концентрации препарата незначительны.

Основной метаболизм паклитаксела осуществляется в печени: с фекалиями выделяется около 70% препарата; около 15% выводится с мочой, и только 5% препарата выделяется в неизмененном виде. Билиарная экскреция и метаболизм паклитаксела, происходящие, скорее всего, с участием цитохром-P450-III-A4 оксидазной системы, могут в значительной степени объяснить особенности распределения препарата. Сегодня известны по крайней мере 11 метаболитов паклитаксела; охарактеризованы пока только 6a-гидроксипаклитаксел (в него превращается примерно 26% введенного паклитаксела), 3'-р-гидроксипаклитаксел, 6а,3'-р-дигидроксипаклитаксел, баккатин III и IV. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с исходным препаратом. Концентрация метаболитов достигает пика спустя несколько минут после окончания инфузии и возрастает по мере увеличения разовой дозы паклитаксела. Более высокая концентрация метаболитов регистрируется при комбинации с доксорубицином и у лиц с нарушением функции печени. Эффективная противоопухолевая химиотерапия предполагает использование комбинации двух и более цитостатиков.
Возможное взаимодействие препаратов, участвующих в комбинации, может менять фармакокинетические и фармакодинамические характеристики отдельных компонентов, приводя к ослаблению или, наоборот, усилению противоопухолевого эффекта и токсичности. Например, при изучении влияния последовательности введения паклитаксела и цисплатина было отмечено, что в случае введения цисплатина перед паклитакселом нейтропения имела большую продолжительность. Фармакокинетический мониторинг показал, что различия, скорее всего, обусловлены снижением на 25% клиренса паклитаксела. Этот показатель был равен 321±4 мл/мин при введении после цисплатина и 405±65 мл/мин при введении перед цисплатином. Наряду с цисплатином сегодня широко используется и другое платиновое производное - карбоплатин, обладающий меньшими нефро-, нейротоксичностью и эметогенностью. В отличие от цисплатина, для карбоплатина не было отмечено каких-либо фармакокинетических особенностей взаимодействия с паклитакселом при использовании 3-часовой инфузии последнего. Карбоплатин не оказывал влияния на метаболизм паклитаксела не только при различной последовательности введения, но и при повышении дозы. Вместе с тем было отмечено, что при введении паклитаксела в виде 24-часовой инфузии в 1-й день, а карбоплатина - во 2-й день частота эпизодов глубоких тромбоцитопений была меньше, чем ожидалось от введения одного карбоплатина (без паклитаксела).
Антрациклины изучались в комбинации с инфузиями паклитаксела различной продолжительности и при различной последовательности введения препаратов.
Было установлено, что паклитаксел, находясь в сыворотке крови одновременно с доксорубицином, способен влиять на распределение и элиминацию последнего, снижая печеночный клиренс основного метаболита доксорубицинола. По мнению ряда исследователей именно влияние паклитаксела на элиминацию метаболитов доксорубицина, в значительной степени зависящее от временного промежутка между введениями препаратов и длительности инфузии паклитаксела, лежит в основе, усиления кардиотоксичности комбинации. С этих позиций между введением доксорубицина и инфузией паклитаксела должен быть интервал (не менее 4 ч), необходимый для полной элиминации доксорубицина. В дальнейшем предполагается также изучить преимущества пролонгированных инфузии паклитаксела с отсроченным по времени введением доксорубицина, что теоретически может уменьшить ингибирующий эффект паклитаксела на опосредуемый Р-гликопротеином билиарный метаболизм антрациклинов.

При совместном использовании эпирубицина с паклитакселом (последний вводился в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии перед эпирубицином) также было отмечено изменение метаболизма эпирубицина, заключавшееся в увеличении AUC его метаболитов: в 1,7 раза для 7-деоксидоксорубицинона и в 2,2 раза для эпирубицинола.

Влияние последовательности введения паклитаксела (Т) (24-часовая инфузия) и цитоксана (С) изучено в рамках I фазы клинических исследований у 27 больных. Была предусмотрена эскалация доз (для паклитаксела от 135 до 250 мг/м2, для циклофосфана - от 750 до 1250 мг/м3), а также поддержка колониестимулирующими факторами. Лечение проводилось в течение двух дней. Максимальная глубина падения числа нейтрофилов была более выраженной для последовательности Т=>С по сравнению с последовательностью С=>Т (абсолютное число нейтрофилов в период максимального падения - 551 и 1546 соответственно, р<0,05). Авторы предполагают, что причиной такой разницы в гематологической токсичности являются особенности воздействия на гемопоэтические клетки-предшественницы, однако это различие может не распространяться на опухолевые клетки.
Сегодня мы располагаем также данными о взаимодействии паклитаксела с другими, в том числе новыми цитостатиками, вошедшими в клиническую практику в течение последнего десятилетия. Исследования, проведенные пока на небольших группах больных, не выявили существенных признаков взаимодействия паклитаксела с топотеканом, митомицином, гемцитабином, а также UFT в сочетании с лейковорином. При использовании паклитаксела в комбинации с иринотеканом (иринотекан в дозе 50 мг/м2 вводился в виде 90-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й дни, а паклитаксел - в суточной дозе 135 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии во 2-й день) было отмечено существенное повышение концентрации в плазме иринотекана и его активного метаболита SN-38 после введения паклитаксела (эффект "рикошета"). Авторы отмечают, что поскольку основное взаимодействие препаратов пришлось на последнюю фазу элиминации иринотекана, клинические последствия этого не были существенными. Авторы не исключают также влияния растворителя, входящего в лекарственную форму, на эффект взаимодействия препаратов. Несколько слов о возможном взаимодействии паклитаксела с веществами других групп. Антагонисты H2-рецепторов, используемые в качестве стандартной премедикации, оказывают различное влияние на функции P450, что теоретически может изменять фармакологический профиль, а следовательно, токсический и противоопухолевый эффекты препарата. Slichenmeyer с соавторами сообщили об отсутствии фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом, вводившимся в виде 24-часовой инфузии, и антагонистами H2-рецепторов циметидином и фамотидином. В другом исследовании 70 больным, получавшим повторные курсы лечения паклитакселом (24-часовые инфузии), на одном из курсов вводился циметидин в высокой дозе (100 мг/м2), так что каждый из пациентов был сам для себя контролем. При этом не было выявлено каких-либо значительных изменений концентрации паклитаксела, что практически исключает реальную возможность влияния циметидина на метаболизм препарата. Кетоконазол, являющийся потенциальным ингибитором P450-III-A4 системы, снижает образование двух метаболитов паклитаксела in vitro. Сопутствующее назначение кетоконазола приводило in vivo к умеренному повышению содержания паклитаксела и существенному снижению его билиарной экскреции. Флюконазол оказывал сходный эффект, но обладал примерно в 10 раз меньшей активностью. На метаболизм паклитаксела, осуществляемый преимущественно в печени, могут воздействовать и другие вещества, ингибирующие изоэнзимы CYP2C (например, бензодиазепины, барбитураты или толбутамид) или CYP3A (например, циклоспорин, эритромицин, макролиды, тестостерон, винкаалкалоиды или тамоксифен). Барбитураты, в частности, повышают образование метаболитов паклитаксела. Ранее было показано, что верапамил способен усиливать цитотоксические свойства некоторых противоопухолевых агентов в культуре MDR-клеточных линий предположительно за счет торможения элиминации этих агентов из клеток. При введении паклитаксела в сочетании с верапамилом было отмечено усиление гематологической и неврологической токсичности по сравнению с монотерапией паклитакселом (без верапамила). Фармакокинетический анализ результатов перекрестного исследования показал, что при сочетании с верапамилом клиренс паклитаксела снижается. Выше уже упоминалось о существенной роли растворителя Cremophor EL, являющегося составной частью лекарственной формы.
Сегодня известны по меньшей мере 4 механизма, которые могут объяснить влияние этого вещества на фармакокинетику и фармакодинамику паклитаксела:
- модуляция множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с Р-гликопротеином;
- усиление цитотоксической активности паклитаксела в культуре опухолевых клеток;
- нелинейная зависимость распределения паклитаксела в организме мышей;
- взаимодействие с липопротеинами и усиление связывания паклитаксела белками плазмы.

Потенциальное взаимодействие паклитаксела с другими препаратами должно обязательно учитываться в повседневной практике. Однако сегодня в официальной инструкции по применению препарата имеется лишь упоминание о взаимодействии паклитаксела с цисплатином и кетоконазолом. Вероятно, в дальнейшем эти рекомендации будут расширены.

Побочные эффекты

Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Применение у детей

Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

При беременности и кормлении

.Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

При нарушениях функции печени

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата паклитаксел, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени.
Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата паклитаксел.
При более продолжительном введении препарата паклитаксел степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата паклитаксел у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.
Нет данных о применении препарата паклитаксел у пациентов с исходно тяжелым холестазом.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата паклитаксел не рекомендуется.

Основные сведения

• Категория
  Противоопухолевые