Показания к применению
Лечение внебольничной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, когда известно или подозревается, что они вызваны чувствительными грамположительными бактериями.
Лечение осложненных инфекций кожи и мягких тканей только тогда, когда микробиологическое тестирование установило, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями.
Линезолид не активен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами. Линезолид следует применять у пациентов со сложными инфекциями кожи и мягких тканей с известной или возможной коинфекцией грамотрицательными организмами только, если нет альтернативных вариантов лечения. При наличии грамотрицательных возбудителей инфекции показана комбинированная терапия.
Противопоказания
Гиперчувствительность к линезолиду или любому из вспомогательных веществ.
Линезолид не следует использовать пациентам, принимающим какой-либо лекарственный препарат-ингибитор моноаминоксидазы А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема любого такого лекарственного средства.
Если нет возможности тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не следует вводить пациентам со следующими основными клиническими состояниями или на фоне приема следующих лекарственных средств:
− Пациенты с неконтролируемой гипертензией, феохромоцитомой, карциноидом, тиреотоксикозом, биполярной депрессией, шизоаффективным расстройством, острыми состояниями спутанности сознания.
− Пациенты, принимающие любые из следующих лекарств: ингибиторы обратного захвата серотонина (см. «Особые указания»), трициклические антидепрессанты, агонисты рецепторов серотонина 5-HT1 (триптаны), прямо или косвенно действующие симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин), сосудосуживающие средства (например, адреналин, норадреналин), допаминергические агенты (например, допамин, добутамин), петидин или буспирон.
Данные полученные на животных показывают, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, и, соответственно, грудное вскармливание должно быть прекращено перед и во время применения.
Фармакодинамика
Общие свойства
Линезолид является синтетическим антибактериальным агентом, который относится к новому классу противомикробных препаратов, оксазолидинонов. Он обладает активностью in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез бактериальных белков с помощью уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединицы 50S) и предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является существенным компонентом процесса трансляции.
Постантибиотический эффект in vitro (ПАЭ) линезолида для Staphylococcus aureus составлял приблизительно 2 часа. При измерении на животных моделях ПАЭ in vivo составляло 3,6 и 3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. В исследованиях на животных ключевым фармакодинамическим показателем эффективности было время, в течение которого уровень линезолидной плазмы превышал минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для инфицирующего организма.
Контрольные точки
Минимальные контрольные точки ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для стафилококков и энтерококков, являются чувствительными при ≤ 4 мг/л и резистентными при> 4 мг/л. Для стрептококков (включая S. pneumoniae) контрольные точки являются восприимчивыми ≤ 2 мг/л и резистентными> 4 мг/л.
Невидоспецифические пограничные значения МИК: чувствительные при 2 мг/л и резистентными при > 4 мг/л. Эти значения были определены главным образом на основе показателей фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределений МИК конкретных видов. Они предназначены для использования только для организмов, которым не была назначена конкретная контрольная точка, и не для тех видов, где не рекомендуется тестирование на чувствительность.
Чувствительность
Распространенность приобретенной устойчивости может варьироваться географически и во времени для отдельных видов, и местная информация об устойчивости является желательной, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях, когда местная распространенность устойчивости вызывает сомнения в эффективности лекарственного средства, по крайней мере, относительно некоторых видов инфекций, необходимо обратиться за экспертной консультацией.
|
Категория
|
|
Чувствительные микроорганизмы
Грамположительные аэробные микроорганизмы:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
коагулазонегативные стафилококки
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
стрептококки группы C
стрептококки группы G
Грамположительные анаэробные микроорганизмы:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus виды
|
|
Устойчивые организмы
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria виды
Enterobacteriaceae
Pseudomonas виды
|
* Клиническая эффективность была продемонстрирована для восприимчивых изолятов в одобренных клинических показаниях.
Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, не имеется достаточно данных для доказательства клинической эффективности.
Сопротивляемость
Кросс-резистентность
Механизм действия Линезолида отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования in vitro с клиническими изолятами (включая устойчивые к метициллину стафилококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и устойчивые к пенициллину и эритромицину стрептококки) показывают, что линезолид обычно активен против организмов, которые устойчивы к одному или нескольким другим классам противомикробных агентов.
Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.
Как документировано с другими антибиотиками при использовании у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или в течение длительных периодов, наблюдается заметное снижение устойчивости к линезолиду. Сообщалось о резистентности к линезолиду у энтерококков, Staphylococcus aureus и коагулазоотрицательных стафилококках. Как правило, это связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или недренированных абсцессов. Важно отметить значимость системы борьбы с внутрибольничными инфекциями.
Информация из клинических испытаний
Исследования у детей:
В открытом исследовании эффективность линезолида (10 мг/кг каждые 8 ч) сравнивалась с ванкомицином (10-15 мг/кг каждые 6-24 ч) при лечении инфекций из-за предполагаемых или доказанных резистентных грамположительных патогенов (включая нозокомиальную пневмонию, осложненные кожные и структурные кожные инфекции, связанные с катетером бактериемия, бактериемия неизвестного происхождения и другие инфекции), у детей от рождения до 11 лет. Клинические показатели излечиваемости в клинически оцениваемой популяции составили 89,3% (134/150) и 84,5% (60/71) для линезолида и ванкомицина соответственно (95% CI: -4,9, 14,6).
Фармакологическое действие
Лаен® главным образом содержит (S-)линезолид, который биологически активен и метаболизируется с образованием неактивных производных.
Абсорбция
Линезолид быстро и широко абсорбируется после перорального введения. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2 часов после введения дозы. Абсолютная пероральная биодоступность линезолида (пероральная и внутривенная дозировка в перекрестном исследовании) является полной (приблизительно 100%). Абсорбция не сильно зависит от пищи, и абсорбция при приеме пероральной суспензии такая же, как и при приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Устойчивые Cmax и Cmin линезолида в плазме (устойчивые показатели средний и [SD]) после ежедневного двухразового внутривенного введения 600 мг составляет 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л, соответственно.
В другом исследовании после перорального дозирования 600 мг два раза в день устойчивые показатели Cmax и Cmin составили 21,2 [5,8] мг/л и 6,15 [2,94] мг/л, соответственно. Стационарные состояния достигаются на второй день дозирования.
Распределение
Объем распределения в устойчивом состоянии составляет около 40-50 литров у здоровых взрослых и приближается к общему количеству воды в теле. Связывание с белками плазмы составляет около 31% и не зависит от концентрации.
Концентрации линезолида были определены в различных жидкостях у ограниченного числа субъектов в исследованиях на добровольцах после многократного дозирования. Соотношение линезолида в слюне и поте относительно плазмы составляло 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Соотношение для бронхоальвеолярной жидкости и альвеолярных клеток легкого составляло 4,5:1,0 и 0,15:1,0 соответственно при измерении устойчивой Cmax. При малом исследовании субъектов с желудочно-перитонеальными шунтами и, по существу, невоспалившихся менингов, отношение линезолида в спинномозговой жидкости к плазме при Cmax составляло 0,7:1,0 после введения многократных доз линезолида.
Биотрансформации
Линезолид главным образом метаболизируется путем окисления морфолинового кольца, с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с открытым кольцом; метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586) является основным метаболитом человека и, предположительно, образуется неферментативным путем. Метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) менее распространен. Идентифицированы другие незначительные, неактивные метаболиты.
Выведение
У пациентов с нормальной почечной функцией или легкой или умеренной почечной недостаточностью линезолид в устойчивом состоянии, в основном, выводится из организма с мочой в виде метаболита PNU-142586 (40%), в неизменном виде (30%) и в виде метаболита PNU-142300 (10%). В кале практически нет неизмененного препарата, тогда как доля PNU-142586 и PNU-142300 составляет приблизительно 6% и 3% каждой дозы соответственно. Период полувыведения линезолида в среднем составляет около 5-7 часов.
Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. Небольшая степень нелинейности в клиренсе наблюдается при увеличении доз линезолида. Это, видимо, связано с более низким почечным и непочечным клиренсом при более высоких концентрациях линезолида. Однако, разница в клиренсе небольшая и не отражается на видимом периоде полувыведения.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек: после однократных доз 600 мг наблюдалось 7-8-кратное увеличение экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т. е. клиренс креатинина < 30 мл/мин). Однако не было увеличения площади под кривой AUC исходного препарата. Хотя содержание основных метаболитов линезолида после гемодиализа снижалось, уровни метаболитов в плазме после однократных доз 600 мг были все еще значительно выше после диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или легкой или умеренной почечной недостаточностью.
У 24 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, 21 из которых были на регулярном гемодиализе, пиковые концентрации в плазме двух основных метаболитов после нескольких дней приема были примерно в 10 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пиковые уровни линезолида в плазме не изменялись.
Клиническая значимость этих наблюдений не установлена, поскольку в настоящее время имеются ограниченные данные по безопасности (См. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Печёночная недостаточность: ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не изменяется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (например, класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (т. е. класс C по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментативным путем, не ожидается изменения его метаболизма из-за недостаточности функции печени.
Дети (< 18 лет): нет достаточных данных о безопасности и эффективности линезолида у детей и подростков (<18 лет), и поэтому использование линезолида в этой возрастной группе не рекомендуется. Дальнейшие исследования необходимы для рекомендаций по безопасным и эффективным дозам. Фармакокинетические исследования показывают, что после однократного и многократного дозирования у детей (от 1 недели до 12 лет) клиренс линезолида (в расчете на килограмм массы тела) был выше, чем у взрослых, но уменьшался с возрастом.
У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет введение 10 мг/кг каждые 8 часов в день давало результат, приближенный к тому, который достигался с 600 мг два раза в день у взрослых.
У новорожденных до 1-недельного возраста системный клиренс линезолида (в расчете на килограмм массы тела) быстро увеличивается в первую неделю жизни. Таким образом, новорожденные, получающие 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, будут иметь наибольший показатель системной экспозиции в первый день после рождения. Тем не менее, чрезмерное накопление не ожидается при этом режиме дозирования в течение первой недели жизни, так как за этот период быстро увеличивается клиренс.
У подростков (от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была аналогична таковой у взрослых принимавших дозировку 600 мг. Таким образом, подростки, которым вводили 600 мг каждые 12 часов в сутки, будут иметь аналогичные показатели экспозиции, наблюдаемой у взрослых, получающих ту же дозу.
У детей с вентрикулоперитонеальными шунтами, которым вводили линезолид 10 мг/кг либо каждые 12, либо каждые 8часов, концентрации линезолида в спинномозговой жидкости были разные после однократного или многократного дозирования линезолида. Терапевтически устойчивые концентрации не достигались и не поддерживались в спинномозговой жидкости. Поэтому использование линезолида для эмпирического лечения педиатрических пациентов с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.
Пожилые пациенты: фармакокинетика линезолида значительно не изменяется у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Женщины: женщины имеют немного меньший объем распределения, чем мужчины, а средний клиренс уменьшается примерно на 20% при корректировке на вес тела. Концентрации в плазме выше у женщин, и это частично можно объяснить различиями в массе тела. Однако, из-за того, что период полувыведения линезолида существенно не отличается у мужчин и женщин, концентрации в плазме у женщин, предположительно, не превышают существенно те, которые, как известно, хорошо переносятся, и поэтому корректировки дозы не требуются.
При беременности и кормлении
Беременность
Имеются ограниченные данные об использовании линезолида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Существует потенциальный риск для людей.
Линезолид не следует использовать во время беременности, если нет острой необходимости, т. е. только в том случае, если потенциальная польза перевешивает предполагаемый риск.
Грудное вскармливание
Данные исследований на животных показывают, что линезолид и его метаболиты могут переходить в грудное молоко, и, соответственно, грудное вскармливание должно быть прекращено до и на протяжении приема препарата.
Фертильность
В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности.
