Даласбин показан к применению в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С у взрослых.
- гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо из вспомогательных веществ;
- одновременное применение с препаратами, оказывающими мощное индуктивное действие на фермент цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и транспортер P-gp и способными снижать воздействие Даласбина и приводить к потере его эффективности. К таким активным веществам относятся фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, применяемый системно дексаметазон, растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и др.
Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального белка, представляющего собой важный компонент репликационного комплекса вируса гепатита С (ВГС). Даклатасвир ингибирует репликацию РНК вируса и сборку вирионов.
Противовирусная активность в культурах клеток
Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b, что было установлено в клеточных количественных анализах репликонов, со значениями эффективной концентрации (50% снижение, EC50) 0,003-0,050 нМ и 0,001-0,009 нМ соответственно в зависимости от метода анализа. Значения EC50 даклатасвира в системах репликонов составляли 0,003-1,25 нМ для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034-19 нМ для генотипа 2а, а также 0,020 нМ для инфекционного генотипа 2а (JFH-1) данного вируса.
Даклатасвир продемонстрировал аддитивное действие при синергических взаимодействиях с интерфероном альфа, ингибитором протеаз неструктурного белка ВГС 3 (NS3), ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка ВГС 5B (NS5B) и нуклеозидными аналогами ВГС NS5B в исследованиях сочетаний с применением клеточной системы репликонов ВГС. Не наблюдалось антагонизма в отношении противовирусной активности.
Не наблюдалось клинически значимой противовирусной активности в отношении ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Это подтверждает, что даклатасвир является высокоселективным в отношении ВГС.
Резистентность клеточных культур
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов 1-4, наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A в клеточной системе репликона. Замены L31V и Y93H часто наблюдались в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N часто наблюдались в генотипе 1a. Данные замены вызывали низкие уровни резистентности (EC50 < 1 нМ) у генотипа 1b и более высокие уровни резистентности у генотипа 1a (EC50 до 350 нМ). Наиболее резистентными вариантами с единичной заменой аминокислот в генотипе 2a и генотипе 3a являлись F28S (EC50 > 300 нМ) и Y93H (EC50 > 1000 нМ) соответственно. У генотипа 4 часто наблюдались замены аминокислот 30 и 93 (EC50 < 16 нМ).
Перекрестная резистентность
Репликоны ВГС с заменами, вызывающими резистентность к даклатасвиру, оставались в полной мере чувствительными к интерферону альфа и препаратам для лечения ВГС с различными механизмами действия, таким как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).
Фармакокинетические характеристики даклатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократных пероральных доз даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, с хронической инфекцией ВГС с генотипом 1 геометрические средние значения (КВ, %) для даклатасвира составляли: Cmax - 1534 (58) нг/мл, AUC0-24h - 14122 (70) нг·ч/мл, Cmin - 232 (83) нг/мл.
Абсорбция
Даклатасвир в форме таблеток быстро абсорбируется после приема многократных пероральных доз; максимальные концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа.
Значения Cmax, AUC и Cmin для даклатасвира повышались практически пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось после 4 дней применения 1 раз в сутки. При дозе 60 мг воздействие даклатасвира являлось сходным у здоровых субъектов и пациентов с ВГС.
Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток составляет 67%.
Влияние пищи на абсорбцию после перорального приема
У здоровых субъектов применение таблетки даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким содержанием жира снижало значения Cmax и AUC на 28% и 23% соответственно по сравнению с применением даклатасвира натощак. Применение таблетки даклатасвира 60 мг после легкого приема пищи не приводило к снижению степени воздействия даклатасвира.
Распределение
В равновесном состоянии степень связывания даклатасвира с белками у пациентов с ВГС составляла около 99% и не зависела от дозы в изучаемом диапазоне (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, принимавших таблетку даклатасвира 60 мг перорально с последующей дозой [13C,15N]-даклатасвира 100 мкг внутривенно, расчетный объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортером органических катионов (OCT) 1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не органическим транспортером анионов (OAT) 2, Na+-таурохолат котранспортирующим полипептидом (NTCP) или транспортными полипептидами органических анионов (OATP).
Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором транспортеров почечного захвата, OAT1 и 3, а также OCT2, но не ожидается, что он оказывает клинический эффект на фармакокинетику субстратов данных транспортеров.
Биотрансформация
Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, отвечающей за метаболизм. Уровни циркулирующих метаболитов составляют не более 5% от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC50 > 40 мкМ) ферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.
Выведение
После однократной пероральной дозы 14C-даклатасвира у здоровых субъектов 88% всей радиоактивности обнаруживалось в кале (53% в форме неизмененного вещества) и 6,6% - в моче (преимущественно в неизмененной форме). Данные сведения указывают на то, что печень является основным органом выведения даклатасвира у человека. После многократного применения даклатасвира у пациентов с ВГС терминальный период полувыведения вещества составлял от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших таблетку даклатасвира 60 мг перорально с последующей дозой [13C,15N]-даклатасвира 100 мкг внутривенно, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Особые группы
Нарушение функции почек
Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение функции почек. Значения AUC несвязанного даклатасвира были на 18%, 39% и 51% выше у субъектов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по отношению к субъектам с нормальной функцией почек. У субъектов с терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа, отмечалось 27% повышение AUC даклатасвира и 20% повышение AUC несвязанного вещества по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение функции печени слабой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени, и у субъектов без подобного нарушения. Значения Cmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже у субъектов с нарушением функции печени, однако это нарушение не оказывало клинически значимого эффекта на концентрацию свободного даклатасвира.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, показывает, что возраст не оказывает явного влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Дети
Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась.
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ идентифицировал пол как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении (CL/F); при этом значение CL/F у женщин было несколько ниже, однако степень влияния пола на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, идентифицировал расу (категории «другие» [пациенты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расам] и «негроидная») как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении и кажущегося объема распределения; при этом степень воздействия в данных группах была несколько выше, чем у пациентов европеоидной расы, однако степень влияния расы на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.
ДАЛАСБИН таблетки 60мг N28
