Показания к применению
- Даклатасвир назначается в сочетании с Софосбувиром для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (ВГС).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к даклатасвиру или любому из вспомогательных компонентов препарата
- в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum)
- одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих асунапревир
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- беременность и период лактации.
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
Фармакологическое действие
Фармакокинетические свойства Даклатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим ВГС. После приема нескольких доз Даклатасвира 60 мг один раз в день в сочетании с Пегинтерфероном альфа и Рибавирином у пациентов, не получавших лечение, с хроническим ВГС генотипа 1, среднемассовый (CV%) Даклатасвир Cmax составил 1534 (58) нг/мл, AUC0-24h составлял 14122 (70) нг • ч/мл, а Cmin - 232 (83) нг/мл.
Абсорбция
Даклатасвир, вводимый в виде таблеток, легко абсорбировался после приема нескольких пероральных доз с максимальными концентрациями в плазме от 1 до 2 часов.
Даклатасвир Cmax, AUC и Cmin увеличивались почти пропорционально дозе. Стабильное состояние было достигнуто после 4 дней введения один раз в день. При дозе 60 мг облучение Даклатасвиром было сходным у здоровых пациентов и ВГС-инфицированных пациентов.
Исследования в лабораторных условиязх и в клинических условиях показали, что Даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность композиции в таблетке составляет 67%.
Влияние пищи на пероральное всасывание
У здоровых субъектов введение 60 мг таблетки Даклатасвира после приема пищи с высоким содержанием жира уменьшало действие Даклатасвира Cmax и AUC на 28 и 23% соответственно по сравнению с введением в условиях голодания. Введение 60 мг таблетки Даклатасвира после легкого приема пищи не приводило к уменьшению воздействия Даклатасвира.
Распределение
При установившемся состоянии связывание белка Даклатасвира у ВГС инфицированных пациентов составляло приблизительно 99% и независимо от дозы в исследуемом диапазоне доз (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, получавших таблетку 60 мг в дозе 60 мг перорально с последующей внутривенной дозой 100 мкг [13С, 15Н] -Даклатасвира, расчетный объем распределения в стационарном состоянии составлял 47 л. Исследования в лабораторных условиях показывают, что Даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активное распространение опосредуется OCT1 и другими неустановленными переносчиками поглощения, но не транспортером органических анионов (OAT) 2, котранспортирующим полипептидом натрий-таурохолат (NTCP) или OATPs.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. В лабораторных условиях Даклатасвир является ингибитором транспортеров поглощения почечных клеток, OAT1 и 3 и OCT2, но не ожидается клинического эффекта на фармакокинетику субстратов этих переносчиков.
Метаболизм
Исследования в лабораторных условиях и в клинических условиях показывают, что Даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Нет метаболитов, циркулирующих на уровнях более 5% от исходной концентрации. Даклатасвир в лабораторных условиях не ингибировал
(IC50 >40 мкМ) CYP-ферменты 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.
Выведение
После однократного перорального приема 14C-Даклатасвира у здоровых субъектов 88% общей радиоактивности было выведено с фекалиями (53% в неизмененном лекарственном средстве), а 6,6% было выделено с мочой (прежде всего в неизмененном виде). Эти данные указывают на то, что печень является основным органом для выведения Даклатасвира у людей. Исследования в лабораторных условиях показывают, что Даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активный переносчик опосредуется ОКТ1 и другими неустановленными переносчиками поглощения. После многократного введения Даклатасвира пациентам, инфицированным ВГС, период полувыведения Даклатасвира составлял от 12 до 15 часов. У пациентов, получавших таблетку 60 мг в дозе 60 мг перорально с последующей внутривенной дозой 100 мкг [13С, 15Н] -даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика Даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг изучалась у лиц, не инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина (CLCR) 60, 30 и 15 мл/мин, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек было установлено, что несвязанная AUC с Даклатасвиром была на 18%, 39% и 51% выше. Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, имели 27% -ное увеличение AUC Даклатасвира и 20% увеличение несвязанной AUC по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика Даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита С, с умеренной (Чайлд-Пью A), умеренной (Чайлд-Пью B) и тяжелой (Чайлд-Пью C) печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Cmax и AUC общего Даклатасвира (свободного и связанного с белком препарата) были ниже у пациентов с печеночной недостаточностью; Однако печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого влияния на концентрации свободного Даклатасвира.
Пожилые люди
Фармакокинетический анализ данных клинических исследований популяции показал, что возраст не оказывает заметного влияния на фармакокинетику Даклатасвира.
Детская популяция
Фармакокинетика Даклатасвира у педиатрических больных не оценивалась.
Пол
Фармакокинетический анализ популяции определил мужской пол как статистически значимый вариат по очевидному оральному клиренсу Даклатасвира (CL/F) по сравнению с женскими субъектами, имеющими немного более низкий CL/F, но величина воздействия Даклатасвира не является клинически значимой.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил расу (категории «другие» [пациенты, которые не являются белыми, черными или азиатами] и «черные») в качестве статистически значимого ковариата по очевидному оральному применению Даклатасвира (CL/F) и кажущемуся объему (Vc/F), что приводит к несколько более высоким уровням воздействия по сравнению с белыми пациентами, но величина воздействия Даклатасвира не является клинически значимой.
При беременности и кормлении
Данных о применении Даклатасвира у беременных нет.
Даклатасвир не следует использовать во время беременности или женщинами детородного возраста, не пользующимися контрацепцией. Следует продолжать использование высокоэффективной контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклатасвиром.
Не известно, присутствкет ли Даклатасвир в грудном молоке
