Показания к применению
ВИРДАК 60 показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C у взрослых.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение с сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя ( Hypericum perforatum )), которые могут привести к снижению экспозиции и потери эффективности даклатасвиру.
Фармакологическое действие
Фармакокинетические свойства даклатасвиру оценивали в здоровых взрослых добровольцев и больных хроническим ВГС. После нескольких пероральных доз даклатасвиру по 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов без предыдущего опыта лечения, с генотипом 1 хронического HCV, среднее геометрическое значение (CV%) максимальной концентрации в плазме крови (C mах ) даклатасвиру составило 1534 (58) нг / мл, AUC 0-24h - 14122 (70) нг • ч / мл, и C min - 232 (83) нг / мл.
абсорбция
Даклатасвир, таблетки, легко всасывается после нескольких пероральных доз, C mах достигается в течение 1-2 часов.
C max , AUC и C min даклатасвиру увеличиваются пропорционально дозе. Стационарное состояние достигается после применения 1 раз в сутки в течение 4 дней. При применении дозы 60 мг влияние даклатасвиру был подобный у здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.
Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеинового транспортера (P-gp). Биодоступность таблетированной формы составляет 67%.
Эффект пищи на пероральную абсорбцию
У здоровых добровольцев применение таблеток даклатасвиру в дозе 60 мг после еды с высоким содержанием жира уменьшало C max и AUC даклатасвиру соответственно на 28% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. Применение даклатасвиру в дозе 60 мг после употребления легкой пищи не привело к уменьшению экспозиции даклатасвиру.
распределение
В стационарном состоянии связывания белков с даклатасвиром в HCV-инфицированных пациентов составляет приблизительно 99% и не зависит от дозы в исследуемом диапазоне доз (1-100 мг). У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15 N] -даклатасвир, расчетный объем распределения в стационарном состоянии составлял 47 литров. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами, но не органическим транспортером аниона (OAT) 2, полипептидом-котранспортером натрия-таурохолат (NTCP) или OATP.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир является ингибитором транспортера поглощения почек, OAT1 и 3 и OCT2, но не имеет клинического влияния на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.
Метаболизм
In vitro и in vivo исследования показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основным изоформой CYP, ответственным за метаболизм. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Даклатасвир in vitro не ингибируется (IC50>40 мкм) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.
вывод
После однократного приема внутрь 14 C-даклатасвиру у здоровых добровольцев 88% всего радиоактивно меченого препарата было выявлено в фекалиях (53% в неизмененном виде) и 6,6% - в моче (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные указывают на то, что печень является основным органом выведения даклатасвиру у людей. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами. После применения нескольких доз даклатасвиру у пациентов с HCV-инфекцией конечный период полувыведения даклатасвиру составлял 12-15 часов. У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15 N] -даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л / час.
Особые группы пациентов
почечная недостаточность
Фармакокинетика даклатасвиру после приема однократной пероральной дозы 60 мг была изучена в неинфицированных HCV пациентов с нарушениями функции почек. AUC несвязанного даклатасвиру был на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина (CLcr) соответственно 60, 30 и 15 мл / мин по пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которая требует проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC даклатасвиру на 27% и повышение AUC несвязанного даклатасвиру на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
печеночная недостаточность
Фармакокинетика даклатасвиру после однократного приема дозы 30 мг изучалась у неинфицированных HCV пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. C max и AUC общего количества даклатасвиру (свободного и связанного с белком препарата) были меньше у пациентов с нарушениями функции печени, однако печеночная недостаточность не было клинически значимого влияния на свободную концентрацию даклатасвиру.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не влияет на фармакокинетику даклатасвиру.
дети
Фармакокинетика даклатасвиру у детей не была оценена.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL / F) даклатасвиру, при этом CL / F у женщин ниже, однако это различие не является клинически значимым.
раса
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований, определенных рас, показал, что величина влияния на экспозицию даклатасвиру не является клинически важной.
Побочные эффекты
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.
Применение у детей
Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.
При беременности и кормлении
беременность
Нет данных о применении даклатасвиру у беременных женщин.
Исследование даклатасвиру у животных показали эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Даклатасвир не следует применять во время беременности или у женщин репродуктивного возраста, не используя контрацепцию (см. Раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжить в течение 5 недель после завершения терапии препаратом ВИРДАК 60 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Поскольку препарат применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, необходимо учитывать противопоказания и предупреждения по применению этих лекарственных средств.
Для детальных рекомендаций по беременности и контрацепции обратитесь к Инструкции по применению лекарственного средства для рибавирина и пегинтерферона альфа.
Период кормления грудью
Неизвестно, выводится даклатасвир в грудное молоко. Доступные фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали вывода даклатасвиру и метаболитов в молоко. Риск для новорожденного / младенца нельзя исключить. Поэтому не следует кормить грудью при применении препарата ВИРДАК 60.
репродуктивная функция
Данные о влиянии даклатасвиру на организм человека отсутствуют.
