Клиникагача бўлган бир нечта модель маълумотлари габапентиннинг фармакологик фаоллиги марказий нерв тизими соҳаларида қўзғатувчи нейротрансмиттерларнинг ажралиб чиқиши камайиши ҳисобидан α2δ билан боғланиш билан намоён бўлиши мумкинлиги ҳақида хабар беради. Бундай фаоллик габапентиннинг тиришишларга қарши таъсири асосида бўлиши мумкин. Габапентининг ушбу таъсирларининг одамларда тиришишларга қарши самарасининг аҳамияти ўрнатилмаган. Шунингдек габапентин ҳайвонларда бир нечта клиникагача бўлган оғриқ моделларида самарадорликни намоён этади. Бир нечта турли таъсирлар натижасида габапентиннинг α2δ суббирлиги билан специфик боғланиши ҳайвон моделларида анальгетик фаоллик сабабчиси бўлиши мумкинлиги тахмин қилинмоқда. Габапентиннинг оғриқсизлантирувчи таъсирлари орқа мияда ҳам, бош миянинг устки марказларида ҳам оғриқни тартибга солишнинг пасаювчи йўллари билан ўзаро таъсирга киришиш орқали юзага келиши мумкин. Ушбу клиникагача бўлган хусусиятларнинг одамларда клиник таъсирлари учун аҳамияти номаълум.
Клиник самарадорлик ва хавфсизлик
3 дан 12 ёшгача бўлган болаларда парциал тутқаноқни қўшимча даволашни клиник тадқиқ қилиш ишлари сўралганларнинг 50% да плацебо билан солиштирганда габапентин гуруҳи фойдасига статистик эмас, балки сезиларли миқдорий фарқни кўрсатди. Олинган натижаларга кўра, респондентларнинг ёш бўйича жавобларини қўшимча таҳлил қилиш ишлари узлуксиз ёки дихотомик ўзгарувчан қиймат кўринишида ёшнинг статистик аҳамиятли қийматини аниқламади (3-5 ва 6-12 ёш гуруҳлари). Ушбу қўшимча иккиламчи таҳлил маълумотлари қуйидаги жадвалда келтирилган:
|
MITT принципи* бўйича ёш ва препарат бўйича гуруҳлардаги натижалар ( ≥50% ҳолатда яхшиланиш ) |
|||
|
Ёши |
Плацебо |
Габапентин |
P- қиймат |
|
<6 ёш |
4/21 (19,0%) |
4/17 (23,5%) |
0,7362 |
|
6 дан 12 ёшгача |
17/99 (17,2%) |
20/96 (20,8%) |
0,5144 |
|
* Даволанишни бошлаган пациентларнинг модификацияланган популяцияси – бу тадқиқот учун танлаб олинган, бошланғич ва қўш кўр фазалар давомида тиришиш хуружлари 28 кунлик баҳоланадиган кундалигига эга барча пациентлар. |
|||
Перорал қабул қилинганидан кейин габапентиннинг плазмадаги чўққи концентрациялари 2-3 соат давомида кузатилади. Габапентиннинг биокираолишлиги етиб бориши (ютилган доза улуши) доза оширилганида камайиш тенденциясига эга. 300 мг капсуланинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 60% ни ташкил этади. Озуқа, шу жумладан таркибида ёғлар миқдори юқори бўлган парҳез ҳам, габапентин фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Габапентин фармакокинетикаси такрор қўллаганда ўзгармайди. Габапентиннинг плазмадаги концентрацияси одатда клиник тадқиқотларда 2 мкг/мл дан 20 мкг/мл гачани ташкил этганига қарамасдан, бундай концентрацияларни хавфсизлик ёки самарадорлик борасида олдиндан айтиб бўлмайди. Фармакологик параметрлар 1-жадвалда келтирилган:
|
1-Жадвал |
||||||
|
Габапентин ҳар 8 соатга буюрилганида унинг асосий фармакокинетик параметрларининг жамланма қийматлари (вариациялар коэффициенти, %) |
||||||
|
Фармакокинетик параметрлар |
300 мг (N=7) |
400 мг (N=14) |
800 мг (N=14) |
|||
|
Қиймат |
% КВ |
Қиймат |
% КВ |
Қиймат |
% КВ |
|
|
Cmax (мкг/мл) |
4,02 |
(24) |
5,74 |
(38) |
8,71 |
(29) |
|
tmax (соат) |
2,7 |
(18) |
2,1 |
(54) |
1,6 |
(76) |
|
T1/2 (соат) |
5,2 |
(12) |
10,8 |
(89) |
10,6 |
(41) |
|
AUC (0-8) мкг •соат/мл) |
24,8 |
(24) |
34,5 |
(34) |
51,4 |
(27) |
|
Ae% (%) |
NA |
NA |
47,2 |
(25) |
34,4 |
(37) |
|
Cmax = Плазмадаги максимал турғун концентрацияси tmax = Cmax учун вақт T1/2 = Ярим чиқарилиш даври AUC(0-8) = юборилгандан кейин 0 дан 8 соатгача бўлган вақтга қараб плазмадаги концентрациясининг эгри чизиғи остидаги турғун соҳа Ae% = Препарат қабул қилинганидан кейин 0 дан 8 соатгача вақтда ўзгаришсиз сийдик билан чиқариладиган доза фоизи NA = қўлланилмайди |
||||||
Тақсимланиши
Габапентин плазма оқсиллари билан боғланмаган бўлиб, 57,7 литрга тенг тақсимланиш ҳажмига эга. Тутқаноғи бўлган пациентларда габапентиннинг орқамия суюқликдаги концентрацияси плазмадаги тегишли турғун минимал концентрацияларнинг тахминан 20% ни ташкил этади. Габапентин эмизувчи аёлларнинг кўкрак сутига сингиб боради.
Метаболизм
Габапентиннинг одамларда метаболизмга учрашига ҳеч қандай далиллар йўқ. Габапентин дорилар метаболизми учун жавоб берадиган аралаш функцияли оксидазали жигар ферментларини индукция қилмайди.
Чиқарилиши
Габапентин ўзгаришсиз, фақат буйрак орқали чиқарилади. Габапентиннинг ярим чиқарилиш даври дозага боғлиқ бўлиб, 5 соатдан 7 соатгача бўлган вақтни ташкил этади.
Кекса пациентларда, шунингдек буйраклар функцияси бузилган пациентларда габапентиннинг плазмадаги клиренси пасаяди. Габапентиннинг чиқарилиш тезлиги константаси, плазма клиренси ва буйрак клиренси креатинин клиренсига тўғри пропорционал.
Габапентин плазмадан гемодиализ билан бартараф этилади. Буйраклар функцияси бузилган пациентларда ёки гемодиализда дозага тузатиш киритиш тавсия этилади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).
Болаларда габапентин фармакокинетикаси 1 ойликдан 12 ёшгача бўлган, кузатув остидаги 50 нафар соғлом болада аниқланган. Қоидага кўра, 5 ёшдан катта болаларда габапентиннинг плазмадаги концентрацияси, тана вазнидан келиб чиққан ҳолда, мг/кг да дозалашганида катталардаги концентрацияси каби бўлади.
1 ойликдан 48 ойликкача бўлган 24 нафар соғлом текширувчиларда ўтказилган фармакокинетик тадқиқотда 5 ёшдан катта болалардаги мавжуд маълумотлар билан солиштирганда тахминан 30% га пастроқ таъсир (AUC), пастроқ Cmax ва тана вазнига юқорироқ клиренс кузатилган.
Пропорционалик/нопропорционалик
Доза ошиши билан габапентиннинг биологик етиб бориши (ютилган доза улуши) камаяди, биологик етиб бориш ўз ичига биологик етиб бориш параметрини (F) олувчи фармакокинетик параметрларга нопропорционалигини кўрсатади, масалан Ae %, CL/F, Vd/F. Чиқарилиш фармакокинетикаси (F ни ўз ичига олмайдиган, CLr ва T1/2 каби фармакокинетик параметрлар), пропорционалли тарзда яхши тавсифланади. Барқарор ҳолатдаги плазмада габапентиннинг турғун концентрацияларини бир марталик дозалаш маълумотлари бўйича ҳисоблаб чиқиш мумкин.
ZARDEKS kapsulalar 300mg N100
