VALUN tabletkalar

Farmakodinamikasi

Амлодипин

Амлодипин юрак ва қон томирларнинг силлиқ мушакларига кальций ионларини мембрана орқали киришини сусайтиради. Амлодипиннинг антигипертензив таъсир механизми қон томирларнинг силлиқ мушакларига бевосита бўшаштирувчи таъсири билан боғлиқ, бу периферик қон томирлар қаршилигини камайишига сабаб бўлади ва артериал босимни пасайишига олиб келади. Экспериментал маълумотлар амлодипинни дигидропиридинли ва нодигидропиридинли боғланиш жойлари билан боғланишини тасдиқлайди. Юрак мушаги ва қон томирларнинг силлиқ мушакларини қисқарувчанлик жараёнлари хужайрадан ташқари кальцийни бу хужайраларга специфик ион каналлари орқали киришига боғлиқ.

Эссенциал гипертензияси бўлган пациентларга терапевтик дозалар юборилганидан кейин амлодипин вазодилатацияни чақиради, бу эса беморда ётган ва турган ҳолатларда артериал босимни пасайишини чақиради. Препаратни давомли қабул қилганда артериал қон босимни бундай пасайиши юрак қисқариш сонини ёки плазмадаги катехоламинларнинг даражаларини аҳамиятли ўзгаришлари билан бирга кечмайди.

Самарадорлилик ёшлар ва кекса пациентларда плазмадаги концентрациялари билан ўзаро боғланади.

Буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда амлодипиннинг терапевтик дозалари буйрак қон томирларининг қаршилигини пасайишига ва гломеруляр фильтрациянинг даражасини ошишига, шунингдек фильтрланаётган фракцияни ёки протеинурияни ўзгаришисиз плазмани буйрак бўйлаб самарали оқишига олиб келади.

Амлодипин билан даволанган, юрак қоринчалари функцияси нормада бўлган пациентларда тинч ҳолатда ва юкламада юрак функциясининг гемодинамикасини ўзгаришлари, умуман dp/dt ёки юрак чап қоринчага ва диастолик босим ёки ҳажмга аҳамиятли таъсирсиз, юрак индексини бироз ошишини кўрсатади. Гемодинамик текширишларда амлодипин интакт ҳайвонлар ва одамларда, ҳатто бета-блокаторлар билан юборилганида ҳам, манфий инотроп самара кўрсатмаган.

Амлодипин соғлом ҳайвонлар ёки одамда бўлмачанинг синус тугунини ёки бўлмача-қоринча ўтказучанлик функциясини ўзгартирмайди. Эссенциал гипертензияси ёки стенокардияси бўлган пациентларда амлодипин бета-блокаторлар билан мажмуада қўлланган клиник тадқиқотларда, электрокардиограмма кўрсаткичларини ўзгаришлари аниқланмаган.

Сурункали стабил стенокардияси, вазоспастик стенокардияси ва ишемик касаллиги бўлган пациентларда амлодипинни ангиографик текширувларда ижобий клиник самаралари кузатилганлиги тасдиқланган.

Валсартан

Валсартан ичга қўллаш учун мўлжалланган ангиотензин II рецепторларининг фаол ва специфик антагонисти ҳисобланади. У кам тарқалган ва ангиотензин II нинг самараларига жавобгар бўлган АТ₁ рецепторларига танлаб таъсир қилади. Валсартан томонидан АТ₁-рецепторларининг блокадаси оқибатида ангиотензин II нинг юқори даражалари эркин АТ₂-рецепторларини рағбатлантира олмайди, бу АТ₁-рецепторларининг самараларини тенглаштиради. Валсартан АТ₁-рецепторларига нисбатан агонистни бирон-бир қисман фаоллигига эга эмас ва АТ₂-рецепторларига нисбатан АТ₁-рецепторлари билан анча катта (тахминан 20000 марта) яқинликка эга.

Валсартан ангиотензин I ни ангиотензин II га айлантирадиган ва брадикининни парчалайдиган, шунингдек кининаза II номи билан маълум бўлган ААФ ни сусайтирмайди. Брадикинин сабабли келиб чиқувчи ҳеч қандай ножўя таъсирни юзага келтирмайди. Валсартан ААФ ингибитори билан солиштирма клиник тадқиқотларда, қуруқ йўтал холларининг тез-тезлиги валсартан билан даволанган пациентларда, ААФ ингибиторини қабул қилган пациентларга қараганда анча камроқ (Р<0,05) бўлган (мувофиқ 7,9% билан солиштирганда 2,6%). Илгари ААФ ингибитори билан даволанган пациентларда қуруқ йўтал ривожланган, валсартан билан даволашда бу асорат 19,5% ҳолларда, тиазидли диуретик билан даволашда эса - 19% ҳолларда, айни вақтда эса ААФ ингибиторлари билан даволанган пациентлар гуруҳида йўтал 68,5% холларда кузатилган (Р<0,05). Валсартан юрак-қон томир тизимининг функциясини бошқарилишида муҳим роль ўйновчи бошқа гормонларнинг рецепторлари ёки кальций каналлари билан ўзаро таъсирга киришмайди ва блокламайди.

Артериал гипертензияси бўлган пациентларга валсартанни буюриш, пульс частотасига таъсир қилмасдан, артериал босимни пасайишига олиб келади.

Препаратнинг бир марталик дозаси ичга буюрилганидан кейин кўпчилик пациентларда антигипертензив фаолликни бошланиши 2 соат чегараларида аниқланади, артериал босимни максимал пасайишига эса 4-6 соатлар чегарасида эришилади.

Бир марталик доза қабул қилинганидан кейин антигипертензив самара 24 соатдан кўпроқ сақланади. Препаратни мунтазам қўллаш шароитида максимал терапевтик самарага одатда 2-4 ҳафта давомида эришилади ва давомли даволаш давомида эришилган даражада тутиб турилади. Валсартанни бирдан бекор қилиш артериал гипертензияни қайталанишига ёки бошқа ножўя клиник кўринишларга олиб келмайди.

Сурункали юрак етишмовчилиги (NYHA II-IV синфи) бўлган пациентларда госпитализация даражасини ахамиятли пасайтириши аниқланган. ААФ ингибиторларини ёки бета-блокаторларни қабул қилмаган пациентларда аҳамиятлироқ самарага эришилган. Шунингдек чап қоринча патологияси ёки миокард инфарктидан кейинги чап қоринча дисфункцияси бўлган клиник турғун пациентларда, валсартанни юрак-қон томир касалликлари оқибатидан ўлим ҳолатларининг камайиши ҳам аниқланган.

Farmakologik ta'sir

Валсартан ва амлодипин фармакокинетикани тўғри пропорционаллилигини намоён қилади.

Амлодипин

Сўрилиши. Амлодипин терапевтик дозаларда ичга қўлланганидан кейин, унинг плазмадаги чўққи концентрациясига 6-12 соат давомида эришилади. Ҳисобланган мутлоқ биокираолишлиги 64% дан 80% гачани ташкил қилади. Овқат амлодипиннинг биокираолишлигига аҳамиятсиз таъсир қилади.

Тақсимланиши. Тақсимланиш ҳажми тахминан 21 л/кг ни ташкил қилади. Амлодипиннинг in vitro шароитдаги текширишларида эссенциал гипертензияси бўлган пациентларда айланиб юрувчи препаратнинг тахминан 97,6% плазма оқсиллари билан боғланиши исботланган.

Биотрансформацияси. Амлодипин жигарда жадал (тахминан 90%) фаол бўлмаган  метаболитларигача метаболизмга учрайди.

Чиқарилиши. Амлодипинни плазмадан чиқарилиши тахминан 30-50 соат ярим чиқарилиш даври билан икки фазали. Плазмадаги мувозанат даражаларига 7-8 кун давомида доимо юборилганидан кейин эришилади. Бошланғич амлодипинни 10% ва амлодипиннинг метаболитларини 60% сийдик билан чиқарилади.

Валсартан

Сўрилиши. Валсартан ичга қабул қилинганидан кейин, валсартаннинг плазмадаги чўққи концентрациясига 2-4 соат давомида эришилади. Препаратнинг мутлоқ биокираолишлигини ўртача катталиги 23% ни ташкил қилади. Валсартаннинг фармакокинетик эгри чизиғи пастга тушувчи мультиэкспоненциал характерга эга (ярим чиқарилиш вақти Т_1/2ά < 1 соат ва Т_1/2β тахминан 9 соат). AUC (плазмадаги концентрация-вақт) кўрсатилишича овқат валсартаннинг экспозициясини тахминан 40% га, плазмадаги концентрациясини чўққиси (С_max) эса - 50% га пасайтиради, гарчи қўлланганидан кейин 8 соат ўтгач плазмадаги валсартаннинг концентрацияси, препаратни оч қоринга қабул қилган гуруҳлар ва препаратни овқатдан кейин қабул қилган пациентлар гуруҳлар учун бир хил бўлган. AUC ни пасайиши терапевтик самарасини клиник аҳамиятли пасайиши билан бирга кечмайди, шунинг учун валсартанни овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Тақсимланиши. Вена ичига юборилганидан кейин валсартанни тақсимланишининг мувозанат хажми тахминан 17 л ни ташкил қилади, бу валсартанни тўқималарда жадал бўлмаган тақсимланишини кўрсатади. Валсартан плазма оқсиллари билан, асосан зардоб альбумини билан мустаҳкам боғланади.

Биотрансформацияси. Валсартан аҳамиятли даражада трансформацияга учрамайди, чунки дозанинг фақат 20% метаболитларига ўтади. Плазмада паст концентрацияларда (валсартаннинг AUC дан 10% дан камроқ) гидроксиметаболити аниқланган, у фармакологик фаол эмас.

Чиқарилиши. Валсартан асосан ўзгармаган ҳолда ахлат билан (дозанинг тахминан 83%) ва сийдик билан (дозанинг тахминан 13%) чиқарилади. Вена ичига юборилганидан кейин валсартаннинг плазмадаги клиренси тахминан соатига 2 л, унинг буйрак клиренси эса – тахминан соатига 0,62 л (умумий клиренсидан тахминан 30%) ташкил қилади. Валсартаннинг ярим чиқарилиш даври - 6 соат.

Валсартан/Амлодипин

Валун перорал қабул қилинганидан кейин плазмадаги валсартан ва амлодипиннинг чўққи концентрацияларига мувофиқ равишда 3 ва 6-8 соатларда эришилади. Валунни сўрилиш тезлиги ва даражаси валсартан ва амлодипиннинг биокираолишлигига эквивалент.

Ёшга доир маҳсус кўрсатмалар

Болалар. Болаларда препаратнинг фармакокинетикаси тўғрисида маълумотлар йўқ.

Кекса беморлар ( 65 ёшдан катта). Қон плазмасидаги амлодипиннинг Сmax га эришиш вақти ёш ва кекса беморларда тахминан бир хил бўлади. Қарияларда амлодипиннинг клиренси пасайиш тенденциясига эга, бу эса AUC ва T ½ нинг ошишига олиб келади. Кексалардаги валсартаннинг ўртача тизимли AUC даражаси ёш беморларга қараганда 70% юқори, шунинг учун дозани оширишда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Буйрак етишмовчилигида.

Буйрак функциясини бузилиши амлодипиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир қилмайди. Буйрак функциясини турли даражали бузилишлари бўлган пациентларда, буйрак функциясининг ҳолати (креатинин клиренси бўйича ўлчанади) ва экспозицияси (AUC бўйича аниқланади) орасида реал корреляция йўқ. Шунинг учун буйрак функциясини кучсиз ва ўртача бузилишлари бўлган пациентлар одатда бошланғич дозани қабул қиладилар.

Жигар функциясини бузилишларида.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда амлодипиннинг клиренси пасаяди, бу AUC ни тахминан 40-60% га ошишига олиб келади. Жигарнинг кучсиз ва ўртача сурункали касалликлари бўлган пациентларда валсартаннинг экспозицияси (AUC қийматлари бўйича аниқланган) соғлом кўнгиллилардагидан ўртача икки марта юқори (ёш, жинс ва тана вазни бўйича танлаб олинган). Жигар касалликлари бўлган пациентларда препарат қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Asosiy ma'lumotlar