TOBRADROP tomchilar

Farmakodinamikasi

Маҳаллий кортикостероидлар яллиғланишга қарши таъсир кўрсатади ва 1950-чи йиллардан буён кўзнинг ташқи яллиғланишини даволаш учун ишлатилади. Шиш, фибринни кўчиши, капиллярларнинг дилатацияси, лейкоцитлар миграцияси, капиллярларнинг пролиферацияси, коллагенни чўкиши, чандиқларни ҳосил бўлиши ва фибробластик пролиферация каби яллиғланиш жараёнларини намоён бўлишини сусайтиради. Маҳаллий кортикостероидлар конъюнктива, склера, шох парда, қовоқ, рангдор парда ва кўз олмасининг олдинги сегментини ўткир яллиғланишларида, шунингдек кўзнинг аллергик ҳолатларида самаралидир.

Дексаметазон энг кучли кортикостероидлардан бири ҳисобланади; у преднизолонга нисбатан 5-14 марта ва кортизон ва гидрокортизонга нисбатан 25-75 марта самаралидир. Маҳаллий даволаш юзасидан энг муҳим томони шундан иборатки, дексаметазон гидрокортизон ёки преднизолонга нисбатан 2000 марта эрувчандир. Дексаметазонни яллиғланишга қарши аниқ таъсир механизми маълум эмас. У кўпчилик яллиғланиш цитокинларни ингибиция қилади ва кўп сонли глюкокортикоид ва минералокортикоид самараларни чақиради.

Дексаметазон кучли кортикоид ҳисобланади. Кортикоидлар турли агентларга яллиғланиш реакциясини сусайтиради, ва улар битишини кечиктириши ёки секинлаштириши мумкин. Кортикоидлар организмнинг жарохатларни инфекцияга қарши ҳимоя механизмини ингибиция қилиши мумкинлиги туфайли, микробларга қарши ёндош дори воситаси, ушбу ингибиция клиник жихатдан мухим ҳисобланганда ишлатилиши мумкин. Тобрамицин антибактериал препарат ҳисобланади. У оқсил синтезини ингибиция қилиши орқали бактерияларни ўсишини сусайтиради.

Резистентлик механизми

Тобрамицинга резистентлик бир қанча турли механизмлар, жумладан бактерия ҳужайрасида рибосомал суббирликларни шикастланиши; тобрамицинни ҳужайрага ташилишидаги аралашув, ва тобрамицинни аденил, фосфорил ва ацетил гуруҳларини бириктирувчи ферментлар томонидан фаолсизланиши йўли билан ривожланади. Фаолсизлантирувчи ферментларни ишлаб чиқарилиши учун генетик ахборот бактерияларнинг хромосомаларига ёки плазмидаларига ўтказилиши мумкин. Бошқа аминогликозидларга кесишган чидамлилик ривожланиши мумкин.

Препаратнинг минимал бостирувчи концентрациясини чегара қийматлари

Минимал бостирувчи концентрациянинг чегара қийматлари ва қуйида келтирилган in vitro шароитидаги таъсир доираси, тизимли қўлланишига асосланган. Ушбу чегара қийматлар дори воситаси маҳаллий қўлланиши учун тааллуқли бўлмаслиги мумкин, чунки янада юқори концентрацияларига томизилган жойда эришилади, маҳаллий физик/кимёвий ҳолатлар препаратнинг фаоллигига таъсир қилиши мумкин. EUCAST га мувофиқ тобрамицин учун қуйидаги чегара қийматлари аниқланган:

• Enterobacteriaceae S S ≤ 2 мг/л, R > 4 мг/л
• Pseudomonas spp. S ≤ 4 мг/л, R > 4 мг/л
• Acinetobacter spp. S ≤ 4 мг/л, R > 4 мг/л
• Staphylococcus spp. S ≤ 1 мг/л, R > 1 мг/л
• Турларга боғлиқ эмас S ≤ 2 мг/л, R > 4 мг/л

Муайян патогенларга қарши клиник самарадорлиги

Қуйида келтирилган маълумотлар, Тобрадроп-ДХ препаратидаги тобрамицинга микроорганизмларни сезгир бўлиши эҳтимоли бўйича тахминий қўлланмани тақдим этади холос. Бу ерда кўзнинг, конъюнктивитларда кузатиладиган ташқи инфекцияларидан ажратиб олинган бактерияланинг турлари келтирилган.

Орттирилган резистентликни тарқалганлиги айрим турлар учун географик жиҳатдан ва вақт ўтиши билан ўзгариши мумкин, ва резистентлиги бўйича маҳаллий маълумотлар айниқса оғир даражадаги инфекцияларни даволашда эътибор берган афзал. Зарурат бўлганида, резистентликнинг маҳаллий тарқалганлиги, айрим турдаги инфекциялари учун тобрамициннинг самараси шубҳали бўлганида малакали мутахассисга мурожаат қилиш керак.

Сезгир турлари

Аэроб граммусбат микроорганизмлар:

Bacillus megaterium;

Bacillus pumilus;

Corynebacterium macginleyi;

Corynebacterium pseudodiphtheriticum;

Kocuria kristinae;

Staphylococcus aureus (метициллинга сезгир – MSSA);

Staphylococcus epidermidis (коагулаза-мусбат ва манфий турлари);

Staphylococcus haemolyticus (метициллинга сезгир – MSSH);

Streptococci (жумладан бета-гемолитик турларининг А гуруҳининг айримлари, гемолитик бўлмаган айрим турлари ва айрим Streptococcus pneumoniae).

Аэроб грамманфий микроорганизмлар:

Acinetobacter calcoaceticus;

Acinetobacter junii;

Acinetobacter ursingii;

Citrobacter koseri;

Enterobacter aerogenes;

Escherichia coli;

1. aegyptius;

Haemophilus influenzae;

Klebsiella oxytoca;

Klebsiella pneumoniae;

Morganella morgani;

Moraxella catarrhalis;

Moraxella lacunata;

Moraxella oslonensis;

Some Neisseria species;

Proteus mirabilis;

Most Proteus vulgaris strains;

Pseudomonas aeruginosa;

Serratia liquifaciens.

Бошқа мувофиқ патогенларга қарши антибактериал фаоллик

Орттирилган чидамлилик муаммо бўлиши мумкин бўлган турлар учун:

Acinetobacter baumanii;

Bacillus cereus;

Bacillus thuringiensis;

Kocuria rhizophila;

Staphylococcus aureus (метициллинга резистент – MRSA);

Staphylococcus haemolyticus (метициллинга резистент – MRSH);

Staphylococcus, other coagulase-negative spp.;

Serratia marcescens.

Туғма чидамлиликка эга бўлган микроорганизмлар

Аэроб граммусбат микроорганизмлар:

Enterococcus faecalis;

Streptococcus mitis;

Streptococcus pneumoniae;

Streptococcus sanguis;

Chryseobacterium indologenes.

Аэроб грамманфий микроорганизмлар:

Haemophilus influenzae;

Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэроб микроорганизмлар

Propionibacterium acnes

Бактериал сезувчанликни ўрганиш, гентамицинга чидамли микроорганизмлар айрим ҳолатларда тобрамицинга сезгирлиги сақланиб қолишини кўрсатади.

ФК/ФД кўрсаткичлари ўртасидаги ўзаро боғлиқлик

Тобрадроп-ДХ кўз суртмаси препарати учун ФК/ФД кўрсаткичлари ўртасидаги муайян ўзаро боғлиқлик аниқланмаган. Дексаметазон ҳайвонларда ўтказилган чоп этилган тадқиқотларда дозага боғлиқ бўлмаган фармакокинетикани намойиш этган. In vitro ва in vivo шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, тобрамицин қон зардобида концентрацияси паст бўлишига қарамасдан, бактерияларни ўсишини самарали бостирадиган узоқ муддатли пост-антибиотик самарага эга эканлигини кўрсатган. Тобрамицинни тизимли юборилишини ўрганиш, кундузи бир марта юборилганида кунига бир неча марта қабул қилингандагига нисбатан янада юқори максимал концентрацияларга эга бўлишини кўрсатган. Шундай бўлса-да, жорий маълумотлар кунига бир марта тизимли юборилиши, кунига кўп марта юборилгандаги каби, бир самарали эканлигидан далолат беради. Тобрамицин антибиотикнинг даражасини МИК (МИК – минимал ингибиция қилувчи концентрация) ёки минимал бактерицид концентрацияси (МБК) га нисбатан ошиши билан микробларни концентрацияга боғлиқ равишда йўқотишини ва юқори самарадорликни намоён қилади.

Farmakologik ta'sir

Тобрамицин кўзга маҳаллий қўлланганида шох парда ва конъюнктива орқали ёмон сўрилади. 0,3% ли тобрамицин маҳаллий юборилганидан сўнг кўз ёшида 3 мкг/мл га тенг бўлган чўққи концентрациясига 2 соатдан кейин эришилган, кейинчалик тезда пасайган. Шундай бўлса-да, Тобрадроп-ДХ кўзга юборилганидан сўнг 2 минутдан кейин одамнинг кўз ёшига 542±425 мкг/мл тобрамицин ўтган, унинг концентрацияси одатда жуда ҳам чидамли изолятларининг МИК дан ошади (МИК > 64 мкг/мл).

Тобрадроп-ДХ юборилганидан сўнг кўз суюқлигида дексаметазоннинг чўққи концентрациясига тахминан 2 соатдан кейин ўртача 32 нг/мл қийматга эришилган.

Тобрадроп-ДХ юборилганидан сўнг тобрамицинни тизимли сўрилиши плазмадаги концентрацияларига нисбатан паст бўлган, одатда миқдорини аниқлаш чегарасидан паст бўлган.

Препарат юборилганидан сўнг плазмада дексаметазоннинг концентрациялари аниқланган, аммо барча қийматларда жуда кам, 1 нг/мл дан кам бўлган.

Перорал дексаметазоннинг биологик кираолишлиги соғлом кўнгиллиларда ва пациентларда 70% дан 80% гача бўлган қийматни ташкил этган.

Тақсимланиши

Тобрамицин учун тизимли тақсимланиш ҳажми 0,26 л/кг ни ташкил этган. Одамнинг плазма оқсилларини тобрамицин билан боғланиши 10% дан кам қийматни ташкил этади.

Мувозанат ҳолатида дексаметазон учун тизимли тақсимланиш ҳажми вена ичига юборилганидан сўнг 0,58 л/кг ни ташкил этган. Оқсилни дексаметазон билан боғланиши 77% ни ташкил этади.

Биотрансформацияси

Тобрамицин метаболизмга учрамайди, айни вақтда дексаметазон асосан катта бўлмаган метаболит, 6-β-гидрокси-20-дигидроксаксазон билан бирга 6-β-гидроксидексаметазонгача метаболизмга учрайди.

Чиқарилиши

Тобрамиицин калавалар фильтрацияси ёрдамида, ўзгармаган препарат кўринишида сийдик билан тез ва экстензив равишда чиқарилади. Вена ичига юборилганидан сўнг тана вазни нормал пациентлар учун тобрамицинни тизимли чиқарилиши 1,43±0,34 мл/мин/кг ни ташкил этган, унинг тизимли клиренси эса буйрак функциясига пропорционал равишда камайган. Тобрамициннинг ярим чиқарилиш даври тахминан 2 соатни ташкил этади.

Тизимли юборилгандан кейин дексаметазон учун тизимли клиренс 0,125 л/соат/кг ни ташкил этган, бунда дозанинг 2,6% ўзгармаган дастлабки препарат сифатида тикланган, дозанинг 70% эса метаболитлар кўринишида тикланган. Ярим чиқарилиш даври 3-4 соатни ташкил этган, аммо у эркакларда бироз узоқроқ эканлиги аниқланган. Бу кузатиладиган фарқ дексаметазоннинг тизимли клиренсини ўзгаришлари билан, боғлиқ бўлмаган, тақсимланиш ҳажми ва тана вазни ўртасидаги фарқлар билан боғлиқ бўлган.

Пропорционаллик/нопропорционаллик

Тобрамицин маҳаллий қўлланганидан кейин унинг кўзга маҳаллий ёки тизимли таъсири синалмаган. Шунинг учун кўзга маҳаллий қўлланганида экспозициянинг пропорционаллигини аниқлаш имкони йўқ. Кўзга 0,033% эритма 0,3% тобрамицин билан маҳаллий юборилганида дексаметазоннинг ўртача Сmax, тахминан 25 нг/мл қийматга эга бўлган Тобрадроп-ДХ га нисбатан паст бўлган, аммо бундай пасайиш дозага пропорционал бўлмаган.

Жигар ва буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларда қўлланиши

Ушбу пациентлар популяциясида препаратни қўллаш ўрганилмаган.

Препаратнинг фармакокинетикасига пациентнинг ёшини таъсири

Кекса ёшдаги пациентларда тобрамициннинг фармакокинетикасида ёшроқ катталарга нисбатан ҳеч қандай ўзгаришлар йўқ. Дексаметазон перорал қабул қилинганида пациентнинг ёши ва дексаметазоннинг плазмадаги концентрациялари ўртасида корреляция кузатилмаган.

Болалар

Аминогликозидлар, жумладан кўзга маҳаллий қўлланадиган тобрамицин, одатда грамманфий бактериялар чақирган жиддий инфекцияларни даволаш учун янги туғилган чақалоқлар, гўдаклар ва болалар ўртасида ишлатилади. Болаларда тобрамициннинг клиник фармакологияси тизимли юборилгандан кейингиси таърифланган. Педиатрияда дексаметазоннинг фармакокинетикаси, эҳтимол, катталарга вена ичига юборилгандаги фармакокинетикасидан фарқланмайди.

Nojo'ya ta'sirlar

Bolalarda qo'llash

Homiladorlik va laktatsiya davrida

Ҳомиладор аёлларда тобрамицин ёки дексаметазонни маҳаллий офтальмологик қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ ёки чекланган. Тобрамицин ҳомиладор аёлларга вена ичига юборилганидан сўнг йўлдош орқали ҳомилага ўтади. Ҳомилани қоринда ривожланиши даврида тобрамицин таъсир қилганида ототоксикликни келтириб чиқармаслиги кутилади. Ҳомиладорлик вақтида кортикостероидларни узоқ муддат ёки қайта ишлатилиши ҳомилани ўсишини кечикиш ҳавфини ошиши билан боғлиқ бўлган. Ҳомиладорлик вақтида кортикостероидларнинг аҳамиятли даражадаги дозаларини қабул қилган оналардан туғилган болаларни, буйрак усти безларининг гипофункциясини ривожланиш белгилари бўлиши мумкинлиги туфайли, уларни синчиклаб кузатиш керак.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, тобрамицин ва дексаметазон тизимли қўлланганидан сўнг репродуктив токсикликни кўрсатди. Бу самаралар препарат маҳаллий қўлланганида сўриладиган, одам учун мўлжалланган максимал дозалардан анча юқори деб ҳисобланган дозалар таъсирида кузатилган. Тобрамицин каламушлар ва қуёнларда тератогенликни чақирмаган. 0,1% ли дексаметазонни кўзга юбориш қуёнларнинг ҳомиласида нуқсонларни ривожланишига олиб келган.

Ҳомиладорлик вақтида Тобрадроп-ДХ кўз томчилари препаратини қўллаш тавсия этилмайди.

Эмизиш даври

Тобрамицин тизимли юборилганидан сўнг она сутига ажралиб чиқади. Дексаметазонни одам сутига ажралиб чиқиши юзасидан маълумотлар йўқ. Тобрамицин ва дексаметазон маҳаллий офтальмологик қўлланганидан сўнг кўкрак сутига ўтиши юзасидан маълумотлар йўқ. Препарат маҳаллий қўлланганидан сўнг тобрамицин ва дексаметазонни кўкрак сутида аниқланиши эҳтимоли, ёки гўдакка клиник таъсир кўрсатиш эҳтимоли йўқ. Шундай бўлса-да, эмадиган бола учун ҳавфни истисно қилиш мумкин эмас. Тобрадроп-ДХ препарати билан даволашдан сақланиш/тўхтатиш ёки эмизишни тўхтатиш тўғрисидаги қарорни, бола учун эмизишдан кутиладиган фойда ва аёл учун даволашдан кутиладиган фойдани ҳисобга олган ҳолда қабул қилиш керак.

Фертиллик

Одам ва ҳайвонларнинг фертиллигига тобрамициннинг таъсирини баҳолаш учун тадқиқотлар ўтказилмаган. Эркак ва аёллар фертиллигига дексаметазоннинг таъсирини баҳолаш юзасидан чекланган клиник маълумотлар мавжуд. Дексаметазон каламушларда ўтказилган хорионик гонадотропин моделида фертилликка салбий таъсирлар кўрсатмаган.

Asosiy ma'lumotlar

• Nima uchun?
  Ko'z tomchilar, Quloq tomchilari