Софосбувир вирус репликацияси учун зарур бўлган, С гепатити вирусининг РНК-боғлиқ полимераза NS5B ингибитори ҳисобланади. Софосбувир нуклеотид препарат бўлиб, ҳужайра ичида метаболизмга учраши жараёнида уридинни аналоги бўлган, фармакологик жиҳатдан фаол трифосфат (GS-461203) ҳосил бўлади, у NS5B полимераза ёрдамида С гепатити вирусининг РНК сига кириб сафланади ва занжирнинг терминатори сифатида таъсир қилади. Биокимёвий таҳлилда GS-461203 С гепатити вирусининг 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларидаги рекомбинант оқсили полимеразасининг фаоллигини 0,7 дан 2,6 мкМ гача бўлган диапазонда IC50 қийматлар билан ингибиция қилган. GS-461203 (софосбувирнинг фаол метаболити) одамдаги ДНК- ва РНК-полимеразаларнинг ва митохондриялардаги РНК-полимеразанинг ингибитори ҳисобланмайди.
Вирусларга қарши фаоллиги
С гепатити вирусининг репликонлари таҳлилида софосбуфирнинг 1а, 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларининг тўлиқ ўлчамли репликонларига қарши ва 2b, 5a ёки 6a генотиплари, NS5B кодлайдиган 1b генотипининг химер репликонларига қарши EC50 қиймати 0,014 дан 0,11 мкМ гача бўлган диапазонда тебранган. Клиник изолятларда NS5B кетма-кет кодлайдиган химер репликонларига қарши софосбувирнинг EC50 қиймати 1a (n = 67) генотипи учун 0,068 ± 0,024 мкМ, 1b (n = 29) генотипи учун 0,11 ± 0,029 мкМ, 2 (n = 15) генотипи учун 0,035 ± 0,018 мкМ ва 3a (n = 106) генотипи учун 0,085 ± 0,034 мкМ ни ташкил қилган. Ушбу таҳлилларда in vitro шароитларда, камроқ тарқалган 4, 5 ва 6 генотипларига қарши софосбувирнинг вирусларга қарши фаоллиги 1, 2 ва 3 генотиплари учун кузатиладиган фаоллига ўхшаш бўлган.
Резистентлиги
Ҳужайра культурасида
Софосбувирга сезгирлиги паст бўлган С гепатити вируси репликонлари кўпчилик генотиплар, шу жумладан 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ва 6a генотиплари учун ҳужайра культурасида селекция қилинган. Софосбувирга сезувчанликни пастлиги текширилаётган барча генотипларнинг репликонларида S282T ни NS5B га бирламчи алмашиниши билан боғлиқ бўлган. 8 генотипларнинг репликонларида S282T алмашинишига қаратилган мутагенез мувофиқ вируснинг ёввойи турига нисбатан софосбувирга сезувчанликни 2-18 баробар камайишига ва вируснинг репликатив фаоллигини 89-99% га пасайишига олиб келган. Биокимёвий таҳлилда 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларининг, S282T алмашинишини экспрессия қилувчи рекомбинант полимераза NS5B мувофиқ вируснинг ёввойи турига нисбатан GS-461203 га сезувчанликни пастлиги намойиш этилган.
Кесишган резистентлик
Софосбувирга чидамлилиги билан боғлиқ S282T алмашинишини экспрессия қилувчи С гепатити вирусининг репликонлари, С гепатити вирусига қарши препаратларнинг бошқа синфларига бутунлай сезгир бўлган. Софосбувир бошқа нуклеозид ингибиторларига чидамлилиги билан боғлиқ бўлган, L159F ва L320F алмашинишлари билан NS5B қарши фаолликни сақлаб қолган.
Софосбувир NS5B нуклеозид бўлмаган ингибиторлар, NS3 протеаза ингибиторлари ва NS5A ингибиторлари каби турли таъсир механизмлари эга бўлган бошқа бевосита вирусларга қарши воситаларга чидамлилиги билан боғлиқ бўлган алмашинишга қарши бутунлай фаол бўлган.Сўрилиши
Софосбувир ва асосий айланиб юрувчи метаболити GS-331007 нинг фармакокинетик ҳусусиятлари катта ёшдаги соғлом кўнгиллиларда ва сурункали С гепатити вируси билан хасталанган пациентларда баҳоланган. Перорал қабул қилинганидан сўнг тез сўрилади ва максимал концентрациясига дозасидан қатъий назар тахминан 0,5-2 соат давомида эришилади. Плазмада GS-331007 максимал концентрацияси дозаси қабул қилинганидан сўнг 2-4 соат давомида кузатилади. С гепатити вирусининг 1-6 генотиплари (n = 986) билан инфекцияланган пациентлардаги популяцион фармакокинетик таҳлил натижалари AUC0-24 софосбувир учун стационар ҳолатда ва GS-331007 мувофиқ равишда 1010 нг соат/мл ва 7200 нг соат/мл ташкил қилган.
С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда софосбувирнинг AUC0-24 қиймати ва GS-331007, соғлом кўнгиллилардаги (n = 284) мувофиқ қийматларга нисбатан 57% га юқори ва 39% га паст бўлган.
Овқатланишни таъсири
Софосбувирнинг бир марталик дозасини ёғнинг миқдори юқори бўлган овқат билан бирга юбориш, софосбувирни сўрилишини оч қоринга қабул қилингандагига нисбатан секинлаштирган. Софосбувирни сўрилиш даражаси максимал концентрациясига бироз таъсир қилганда тахминан 1,8 марта ошган.
Тақсимланиши
Софосбувир одамнинг плазма оқсиллари билан тахминан 85% га боғланади ва боғланиши 1 мкг/мл дан 20 мкг/мл гача бўлган диапазонда препаратнинг концентрациясига боғлиқ эмас. GS-331007 плазма оқсиллари билан боғланиши минимал даражада бўлган. 14С-софосбувир бир марта қабул қилинганидан сўнг соғлом кўнгиллиларда плазма ва қоннинг 14С-радиоактивлик қийматини нисбати тахминан 0,7 ташкил қилган.
Метаболизми
Софосбувир асосан жигарда метаболизмга учраб, нуклеозиднинг аналоги ҳисобланган, фармакологик жиҳатдан фаол трифосфат GS-461203 ҳосил қилади. Метаболик фаоллашув йўли одамнинг катепсин А ёки карбоксилэстераза 1 томонидан катализланадиган карбон кислотасининг мураккаб эфири гуруҳини кетма-кет гидролизидан ва фосфорамидатни гистидин триадалари билан нуклеотид-боғловчи оқсил 1 (HINT1) томонидан парчаланиши ва кейинчалик пиримидин нуклеотидини биосинтези жараёнида фосфорланишидан иборат. Дефосфорланиш нуклеозид метаболити GS-331007 ҳосил бўлишига олиб келади, у самарали қайта фосфорланишга учрамайди ва in vitro шароитларда С гепатити вирусига қарши таъсирга эга эмас. Софосбувир ва GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 ёки CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ва CYP2D6 ферментларининг субстратлари ёки ингибиторлари ҳисобланмайдилар.
14С-софосбувир 400 мг дозада ичга бир марта қабул қилинганидан сўнг софосбувир ва GS-331007 нинг улуши препаратнинг тизимли экспозициясини тахминан 4% ва > 90% ташкил қилган.
Чиқарилиши
14С-софосбувир 400 мг дозада ичга бир марта қабул қилинганидан сўнг умумий чиқарилган дозанинг ўртача катталиги 92% дан ортиқ қийматни ташкил қилган, улардан тахминан 80%, 14% ва 2,5% мувофиқ равишда сийдик, ахлат ва ўпкалар орқали ҳаво билан чиқарилган. Сийдик билан чиқариладиган софосбувирнинг дозасини катта қисми GS-331007 (78%) ташкил қилган, ва тахминан 3,5% ўзгармаган ҳолда чиқарилган. Бу маълумотлар, буйрак клиренси асосий чиқарилиш йўли эканлигини кўрсатади. Софосбувир ва GS-331007 учун ярим чиқарилиш даври мувофиқ равишда ўртача 0,4 ва 27 соатни ташкил этган.
Пропорционаллиги/нопропорционаллиги
Соғлом кўнгиллиларда софосбувир ва GS-331007 нинг AUC 200-400 мг дозалар диапазонида дозага деярли пропорционалдир.
Алоҳида пациентлар гуруҳи
Жинс ва ирқ
Софосбувир ва GS-331007 нинг фармакокинетикасида жинс ва ирқ билан боғлиқ бўлган клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.
Кекса одамлар
Ёш софосбувир ва GS-331007 нинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар
Енгил ёки ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда софосбувирнинг ҳавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.
Гемодиализ кўп учрайдиган метаболити GS-331007 самарали чиқариши мумкин (4-соатлик гемодиализ сеансида юборилган дозанинг тахминан 18% чиқарилади).
Жигар фукнциясини бузилишлари бўлган пациентлар
Жиган функциясини енгил, ўртача ва оғир даражада бузилишлари бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Болалар
Болаларда Софосбувир ва GS-331007 нинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Софосбинни рибавирин ёки пэгинтерферон альфа/рибавирин билан мажмуада даволанаётган аёлларда, шунингдек ушбу мажмуани олаётган эркакларнинг аёл-шерикларида ҳомиладорликни олдини олиш мақсадида жуда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Даволашни бевосита бошлашдан олдин ҳомиладорликни аниқлаш синама натижалари манфий бўлмагунича, даволашни бошлаш мумкин эмас. Бутун даволаш курси давомида, шунингдек даволаш тугаганидан сўнг 6 ой давомида гормонал бўлмаган иккита контрацептив воситаларнинг мажмуасини қўллаш керак (чунки софосбувир билан даволанаётган аёлларда тизимли гормонал контрацептив воситаларнинг самарадорлиги тўғрисида маълумотлар йўқ). Бу вақт давомида ҳомиладорликни аниқлаш синамасини ҳар ой ўтказиш керак.
Ҳомиладорлик
Ҳомиладор аёлларда софосбувирни қўллаш юзасидан маълумотлар чекланган. Ҳомиладорлик вақтида Софосбин препаратини қўллашдан сақланган афзал.
Агар софосбувир билан бир вақтда рибавирин буюрилса, у ҳолда ҳомиладорлик вақтида бундай даволаш мумкин эмас.
Эмизиш даври
Софосбувир ва унинг метаболитларини кўкрак сути билан ажралиб чиқиши номаълум. Янги туғилган чақалоқлар/гўдаклар учун ҳавфни истисно қилиш мумкин эмас, шунинг учун Софосбувирни эмизиш вақтида қўллаш мумкин эмас.
SOFOSBIN tabletkalari 400mg N28
