Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin monoterapiyasi fonida mos nazoratga erishilmagan pasientlarda, shuningdek hozirda sitagliptin va metformin majmuasi bilan davolanayotgan pasientlarda glikemiya ustidan nazoratni yaxshilash uchun parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.
Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin va sulfonilmochevina bilan davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlarda sulfonilmochevina hosilalari bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.
Sitafor-M maksimal o'zlashtiraolinadigan dozadagi metformin va PPAR-γ Agonisti bilan davolashda adekvat nazoratga erishilmagan pasientlarda gamma-reseptorlari agonistlari, faollashtirilgan peroksis proliferatori (PPAR-γ) (masalan, tiazolidindion) bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.
Sitafor-M shuningdek barqaror dozadagi insulin va metformin glikemiya ustidan adekvat nazoratni ta'minlamaydigan pasientlarda insulin bilan majmuada (uchta preparatning majmuasi) glikemiya ustidan nazoratni yaxshilash uchun parxez va jismoniy yuklamalar tartibiga qo'shimcha sifatida qo'llaniladi.
ta'sir etuvchi moddalar yoki yordamchi moddalardan birontasiga o'ta yuqori sezuvchanlik;
diabetik ketoasidoz va diabetik prekoma;
buyrak faoliyatini o'rtacha va og'ir darajali buzilishi (kreatinin klirensi <60ml/min);
degidratasiya, og'ir infektsiya, shok, yod saqlovchi kontrast moddalarni tomir ichiga yuborilishi kabi buyrak faoliyatiga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan o'tkir holatlar;
yurak yoki nafas etishmovchiligi, yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, shok kabi to'qima gipoksiyasiga olib kelishi mumkin bo'lgan o'tkir va surunkali kasalliklar;
jigar faoliyatini buzilishi;
shuningdek:
o'tkir alkogolli intoksikasiya, alkogolizm;
emizish davrida qo'llash mumkin emas.
Faol moddalar sitagliptin fosfat monogidrati ko'rinishida 50 mg sitagliptin va
850 mg yoki 1000 mg metformin gidroxloridi.
Yordamchi moddalar: Povidon-K30, natriy lauril sulfat, kolloid kremniy dioksid, mikrokristallik tsellyuloza, kroskarmelloza natriy, magniy stearat..
Qobig'i: "Opadry II Blue»
Sitagliptin fosfati – bu 2-tip diabetni davolash uchun peroral qabul qilinganda faol, kuchli va yuqori selektiv ingibitoridir. DPP-4 ingibitorlari – bu inkretinlarning kuchaytiruvchilari kabi ta'sir ko'rsatuvchi preparatlar sinfidir. DPP-4 fermentini ingibitsiya qilish yo'li orqali sitagliptin ikkita inkretin gomonlari – glyukagonga-Simon peptid 1 (GPP-1) va glyukozaga bog'liq bo'lgan insulinotrop polipeptid (GIP) darajalarini oshiradi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini fiziologik boshqarishda ishtirok etuvchi endogen tizimning bir qismi hisoblanadi. Qondagi glyukoza kontsentrasiyalari normada yoki yuqori bo'lganida, GPP-1 va GIP insulin sintezi va uning me'da osti bezidagi beta-hujayralaridan ajralib chiqishini oshiradi. GPP-1 shuningdek jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini kamayishiga olib kelib, me'da osti bezidagi alfa-hujayralari tomonidan glyukagon sekresiyasini ham pasaytiradi. Agar insulin darajalari past bo'lsa, insulin ajralib chiqishi kuchaymaydi va glyukagon sekresiyasi bostirilmaydi. Sitagliptin DPP-4 fermentining kuchli va yuqoriselektiv ingibitori hisoblanadi va terapevtik kontsentrasiyalarda bir-biriga yaqin DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarini ingibitsiya qilmaydi. Sitagliptin GPP-1 analoglari, insulin, sulfonilmochevina yoki meglitinidlar, biguanidlar, peroksis proliferatorlari (PPARγ) tomonidan faollashtiriladigan reseptorlar agonistlari, alfa-glikozIDaza va amilin analoglari ingibitorlaridan kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha farq qiladi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi ikki kunlik tadqiqotda faqat sitagliptin qo'llanilganda faol GPP-1 kontsentrasiyasi oshgan, faqat metformin qo'llanilganida esa faol va umumiy GPP-1 kontsentrasiyalari bir xil darajada oshgan. Sitagliptin va metforminni bir vaqtda qo'llash faol GPP-1 kontsentrasiyasiga additiv ta'sir ko'rsatadi. Metformin emas, balki sitagliptin faol GIP kontsentrasiyasini oshiradi.
Umuman olganda, monoterapiya sifatida ham yoki majmuaviy qo'llanilganda ham sitagliptin glikemik nazoratni yaxshilaydi.
Klinik tadqiqotlarda sitagliptin monterapiya sifatida gemoglobin A1c (HbA1c), shuningdek och qoringa va ovqatdan keyingi glyukoza darajalarini sezilarli darajada pasaytirish bilan glikemik nazoratni yaxshilagan. Och qoringa qon plazmasidagi glyukoza darajasini pasayishi 3-chi haftada kuzatilgan (och qoringa glyukoza darajasini aniqlash o'tkazilgan birinchi vaqt nuqtasi). Sitagliptin bilan davolangan pasientlarda gipoglikemiyani paydo bo'lishi tez-tezligi plaseboga o'xshash bo'lgan. Sitagliptin bilan davolashda tana vazni dastlabki ko'rsatkichga nisbatan oshmagan. testida beta-hujayralar, shu jumladan HOMA-β (gomeostaz-β ni baholash modeli) faoliyatini surrogat markerlari, proinsulinning insulinga nisbati va beta-hujayralar reaktivligi ko'rsatkichlariga nisbatan yaxshilanish kuzatilgan.
Metformin gidroxloridi
Metformin qon plazmasidagi glyukozaning bazal darajasini, hamda ovqatdan keyin darajasini pasaytiruvchi antigiperglikemik ta'sirga ega bo'lgan biguanid hisoblanadi. Preparat insulin sekresiyasini rag'batlantirmaydi va shuning uchun ham giperglikemiyani vujudga kelishiga olib kelmaydi.
Metformin quyidagi uchta mexanizm bo'yicha ta'sir ko'rsatishi mumkin:
- glyukoneogenez va glikogenolizni ingibitsiya qilish yo'li orqali jigarda glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytirish orqali;
- mushak to'qimasida periferik to'qimalarda glyukozani ushlab qolish va utilizasiya orqali insulinga bo'lgan sezuvchanlikni o'rtacha darajada kuchaytirish yo'li orqali;
- ichakda glyukoza so'rilishini sekinlashtirish yo'li orqali.
Metformin glikogen-sintazaga ta'sir ko'rsatish yo'li orqali hujayralar ichida glikogen sintezini rag'batlantiradi. Metformin glyukoza (GLUT-1 va GLUT-4) membrana tashuvchilari maxsus turlarining tashuvchanlik qobiliyatini kuchaytiradi.
Preparatning glikemiyaga ta'siridan qat'iy nazar odamda metformin lipidlar metabolizmiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi. Nazoratlangan, davomiyligi o'rtacha va uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda terapevtik dozalarda qo'llanilganida quyidagilar namoyish qilingan: metformin umumiy xolesterin, PZLP xolesterini va trigliseridlar darajalarini pasaytiradi.
Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi bioekvivalentlik bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar sitafor-M (sitagliptin/metformin gidroxloridi) preparati, majmuaviy tabletkalarning sitagliptin fosfati va metformin gidroxloridini alohida tabletkalar sifatida bir vaqtda qabul qilishga bioekvivalentligini ko'rsatdi.
Quyidagi ma'lumotlar sitafor-M preparatining tarkibiga kiruvchi ta'sir etuvchi moddalarning farmakokinetik xususiyatlarini aks ettiradi.
Sitagliptin fosfati
So'rilishi
Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 100 mg doza peroral qabul qilingandan keyin qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyalarga (mediana Tmax) doza qabul qilinganidan 1-4 soat keyin erishilgan holda sitagliptin tez so'rilgan, qon plazmasidagi sitagliptin AUC o'rtacha ko'rsatkichi 8,52 mkmol•soat, Cmax 950 nmol. Sitagliptinning mutloq Biokiraolishligi taxminan 87 % ni tashkil qiladi. Tarkibida yog'lar yuqori darajada mavjud bo'lgan ovqatlar va sitagliptinni bir vaqtda qabul qilish preparatning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmaganligi uchun sitagliptinni ovqatlanishdan qat'iy nazar qo'llash mumkin.
Qon plazmasidagi sitagliptin AUC ko'rsatkichi dozaga mutanosib ravishda oshadi. Cmax va C24ch ko'rsatkichlar uchun mutanosiblik aniqlanmagan (Cmax ning dozaga mutanosib ravishda yaqqolroq bo'lgan, C24ch ning dozaga mutanosib ravishda oshishi esa unchalik yaqqol bo'lmagan).
Taqsimlanishi
100 mg dozadagi sitagliptin sog'lom ko'ngillilarga vena ichiga bir marta yuborilgandan keyingi muvozanat holatidagi taqsimlanishning o'rtacha hajmi taxminan 198 litrni tashkil qilgan. Qon plazmasidagi oqsillar bilan qaytuvchan bog'langan sitagliptin fraktsiyasi – past (38 %) bo'lgan.
Metabolizmi
Sitagliptin asosan o'zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi, metabolizmi esa sezilarli emas. Sitagliptinning taxminan 79% siydik bilan o'zgartirilmagan holda chiqariladi.
14S-nishonlangan sitagliptin peroral qabul qilingandan keyin radiofaol preparatning taxminan 16% sitagliptin metabolitlari ko'rinishida chiqarilgan. Sitagliptinning plazmadagi DPP-4 ni ingibitsiya qilish faolligida qatnashmaydigan 6 ta metabolitlarining past darajalari aniqlangan. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizimi uchun javob beruvchi asosiy ferment bo'lib CYP2C8 ishtirokidagi CYP3A4 ekanligi aniqlangan.
In vitro sharoitdagi ma'lumotlar sitagliptinning CYP izofermentlari CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 yoki 2B6 ingibitori emasligini va CYP3A4 va CYP1A2 induktori emasligini ko'rsatadi.
Chiqarilishi
14S-nishonlangan sitagliptin sog'lom ko'ngillilar tomonidan peroral qabul qilingandan keyin 1 hafta davomida 100% radiofaol preparat axlat (13%) va siydik (87%) bilan chiqarilgan. 100 mg dozadagi sitagliptin peroral qabul qilingandan keyingi taxminiy yakuniy yarim chiqarilish davri t½ taxminan 12,4 soatni tashkil qiladi. Sitagliptin ko'p marta qo'llanilganda faqatgina minimal miqdorlarda to'planadi. Buyrak klirensi taxminan minutiga 350 ml ni tashkil qiladi.
Sitagliptinning chiqarilishi asosan buyrak orqali faol kanalchalar sekresiyasi mexanizmi bo'yicha amalga oshiriladi. Sitagliptin buyrak tomonidan sitagliptinni chiqarish jarayoniga jalb qilinishi mumkin bo'lgan uchinchi tipdagi odam organik anionlari (hOAT-3) tashuvchisi uchun substrat hisoblanadi. Sitagliptinni tashishdagi hOAT-3 ning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptin shuningdek buyrak tomonidan sitagliptinni chiqarish jarayoniga jalb qilinishi mumkin bo'lgan r-glikoprotein substrati bo'lib ham hisoblanadi. Biroq r-glikoprotein ingibitori bo'lgan Tsiklosporin sitagliptinning buyrakdagi klirensini pasaytirmagan. Sitagliptin OCT2, OAT1 yoki PEPT1/2 tashuvchilar uchun substrat hisoblanmaydi. In vitro sharoitda sitagliptin qon plazmasidagi terapevtik ahamiyatli kontsentrasiyalarda OAT3 (IC50=160 mkm) yoki r-glikoprotein (250 mkmol gacha) ga bog'liq tashilishni ingibitsiya qilmaydi. Klinik tadqiqotda sitagliptin qon plazmasidagi digoksin kontsentrasiyasiga ahamiyatsiz ta'sirni namoyish qilgan va sitagliptinning r‑glikoproteinning kuchsiz ingibitori bo'lishi mumkinligini ko'rsatgan.
Pasientlardagi xarakteristikalar
Sitagliptin farmakokinetikasi umuman olganda sog'lom ko'ngillilar va 2-tipdagi qandli diabet bo'lgan pasientlarda o'xshash bo'lgan.
Buyrak faoliyatini buzilishi
Sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan buyrak faoliyatini og'ir darajali surunkali buzilishlari bo'lgan pasientlarda sitagliptinning kamaytirilgan dozasi
(50 mg) farmakokinetikasini o'rganish maqsadida bir martalik dozani qo'llash bilan ochiq tadqiqot o'tkazilgan. Tadqiqotga kreatinin klirensi ko'rsatkichiga ko'ra engil
(50 ml dan <80 ml/min gacha), o'rtacha (30 ml dan <50 ml/min gacha) va og'ir (30 ml/min dan kam) shakllarga tasniflangan buyrak faoliyatini buzilishlari bo'lgan pasientlar, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlar kiritilgan.
Buyrak faoliyatini engil darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda qon plazmasidagi sitagliptin kontsentrasiyasining sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan klinik jihatdan ahamiyatli oshishi kuzatilmagan. Qon plazmasidagi sitagliptin AUC ning sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan taxminan 2 marta oshishi buyrak faoliyatini o'rtacha darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda va qon plazmasidagi sitagliptin AUC ning sog'lom ko'ngillilar nazorat guruhiga nisbatan taxminan 4 marta oshishi buyrak faoliyatini og'ir darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlarda kuzatilgan. Sitagliptin kuchsiz darajada gemodializda chiqariladi (preparat qabul qilingandan 4 soat o'tgach boshlangan 3-4 soatli dializda 13,5%). Buyrak faoliyatini o'rtacha va og'ir darajali buzilishi bo'lgan pasientlarda, shuningdek gemodializ o'tkazilayotgan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan pasientlarda sitagliptinni qo'llash tavsiya qilinmaydi, chunki preparatni bunday pasientlarda qo'llash tajribasi juda cheklangan.
Jigar faoliyatini buzilishi
Jigar faoliyatini o'rtacha yoki engil darajali buzilishi (Chayld–Pyu shkalasi bo'yicha ≤9) bo'lgan pasientlarda sitagliptin dozasiga tuzatish kiritishning hojati yo'q. Preparatni jigar faoliyatini og'ir darajali buzilishi (Chayld–Pyu shkalasi bo'yicha 9 balldan yuqori) bo'lgan pasientlarda qo'llash bo'yicha klinik tajriba mavjud emas. Biroq sitagliptinning asosan buyrak orqali chiqarilishi tufayli, jigar faoliyatini og'ir darajali buzilishi bo'lgan hollarda buning sitagliptin farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.
Keksalar
Preparat dozasiga yoshga bog'liq ravishda tuzatish kiritishning hojati yo'q. Faza I va faza II ma'lumotlarining populyasion farmakokinetik tahlilidan kelib chiqishicha pasientlarning yoshi sitagliptin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Keksa (65-80 yosh) yoshdagi pasientlarda qon plazmasidagi sitagliptin kontsentrasiyasi yoshroq pasientlarnikiga qaraganda tahminan 19% ga yuqori bo'lgan.
Bolalar
Bolalarda sitagliptinni qo'llash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Pasientlarning boshqa xarakteristikalari
Preparat dozasiga jins, irq yoki tana vazni indeksiga (TVI) bog'liq holda tuzatish kiritishning hojati yo'q. Ushbu xarakteristikalar sitagliptin farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, bu Faza I farmakokinetik ma'lumotlarining majmuaviy tahliliga va faza I va faza II ma'lumotlarining populyasion farmakokinetik tahliliga asoslanadi.
Metformin gidroxloridi
So'rilishi
Metformin peroral qabul qilingandan so'ng tmax ga 2,5 soatdan keyin erishiladi. 500 mg tabletka bo'lgan metforminning mutloq Biokiraolishligi sog'lom ko'ngillilarda taxminan 50-60% ni tashkil qilgan. Doza peroral qabul qilingandan keyin axlat bilan chiqarilgan so'rilmagan fraktsiyasi 20-30% ni tashkil qilgan.
Peroral qabul qilingandan so'ng metforminni so'rilishi to'yinuvchan va to'liq bo'lmagan hisoblanadi. Metforminni so'rilishi farmakokinetikasi to'g'ri chiziqli emas degan xulosaga kelingan. Metforminning oddiy dozalari qo'llanganida va dozalash tartiblarida muvozanat holatidagi kontsentrasiyalarga 24-48 soatdan keyin erishiladi va u odatda 1 mkg/ml dan pastdir. Nazoratlangan klinik tadqiqotlarda qon plazmasidagi metforminning maksimal kontsentrasiyalari (Cmax) minimal dozalar qo'llanilganda ham
4 mkg/ml dan oshmagan.
Ovqat metforminni so'rilish darajasini pasaytiradi va ma'lum darajada sekinlashtiradi. 850 mg doza qo'llanganidan keyin qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyani 40% ga pasayishi, AUC ni 25% ga pasayishi va qon plazmasidagi maksimal kontsentrasiyaga erishguncha bo'lgan vaqtning 35 minutga uzayishi kuzatilgan. Bunday pasayishning klinik ahamiyati noma'lum.
Taqsimlanishi
Qon plazmasidagi oqsillar bilan bog'lanishi ahamiyatli darajada emas. Metformin eritrositlarda taqsimlanadi. Qondagi maksimal kontsentrasiyasi plazmadagiga qaraganda pastroq va unga taxminan bir xil davrdan keyin erishiladi. Eritrositlar ehtimol, taqsimlanishning ikkilamchi komponenti bo'lishi mumkin. Vd ning o'rtacha ko'rsatkichi 63-276 l o'rtasida o'zgaradi.
Metabolizmi
Metformin o'zgarmagan shaklda siydik bilan chiqariladi. Odamda metabolitlari aniqlanmagan.
Chiqarilishi
Metforminning buyrak klirensi > 400 ml/min ni tashkil qiladi va bu metforminning kalavalar filtrasiyasi va tubulyar sekresiyasi yo'li bilan chiqarilishini ko'rsatadi. Peroral qabul qilingandan keyin taxminiy yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil qiladi. Buyrak faoliyati buzilishi bo'lgan hollarda buyrak klirensi kreatininga mutanosib tarzda pasayadi va shunday qilib yarim chiqarilish davri uzayadi, bu esa qon plazmasidagi metformin darajalarini oshishiga olib keladi.
Metformin, Sitagliptin
Sitagliptin
