Foydalanish uchun ko'rsatmalar
Синглон®, 4 мг чайналадиган таблеткалар 2 ёшдан 5 ёшгача болалар учун мўлжалланган.
Синглон®, 5 мг чайналадиган таблеткалар 6 ёшдан 14 ёшгача болалар учун мўлжалланган.
Синглон® препарати енгил ёки ўртача даражадаги доимий давом этувчи бронхиал астмаси бўлган, касаллиги ингаляцион кортикостероидларни қабул қилиш билан назорат қилиб бўлмайдиган пациентларда ва зарурати бўлганида қисқа таъсирга эга бета-адреномиметикларни ишлатилиши етарли клиник самара таъминланмаганида қўшимча даволаш сифатида қўлланади.
Синглон® препарати енгил даражали доимий давом этувчи бронхиал астма, яқин вақтда бронхиал астманинг жиддий хуружлари бўлмаган, тизимли глюкокортикостероидлар қўлланилишини талаб қилган, аммо ингаляцион глюкокортикостероидлар қўлланилиши мумкин бўлмаган пациентларга ингаляцион глюкокортикостероидлар ўрнига буюрилиши мумкин (“Қўллаш усули ва дозалар” бўлимига қаранг).
Синглон® препарати шунингдек жисмоний юклама фонида пайдо бўладиган асосий компоненти бронхоспазм бўлган бронхиал астмани хуружлари профилактикаси учун қўлланади.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Фаол моддага ёки “Таркиби” бўлимида қайд этилган ҳар қандай ёрдамчи моддаларга ўта сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.
Farmakodinamikasi
Таъсир механизми
Цистеинил лейкотриенлар (LTC4, LTD4, LTE4) турли хужайралардан, шу жумладан семиз хужайралар ва эозинофиллардан ажралиб чиқувчи яллиғланишнинг кучли эйкозаноидларидир. Бу муҳим про-астматик медиаторлар организмнинг нафас йўлларида жойлашган цистенил-лейкотриен рецепторлари (CysLT) билан боғланади ва уларнинг реактивлигига, шу жумладан бронхоспазмга, шиллиқнинг секрециясига, қон томирларнинг ўтказувчанлигини ошишига, шунингдек эозинофилларнинг миграцияси учун жавоб беради.
Монтелукаст ичга қабул қилинганда CysLT1 рецепторларига юқори даражадаги яқинлик ва у билан танлаб боғланадиган фаол модда ҳисобланади.
Клиник самарадорлиги ва хавфсизлиги
Клиник тадқиқотларида монтелукаст 5 мг бўлган кичик дозаларда ҳам LTD4 ингаляцияси чақирган бронхоспазмга тўсқинлик қилади. Препарат ичга қабул қилингандан кейин 2 соат давомида бронходилатация кузатилади. Бета-адреномиметиклар чақирган бронходилатация самараси монтелукаст чақирган бронходилатация самарасини тўлдирган. Монтелукаст билан даволаш антиген чақирган ҳам эрта, ҳам кечиккан бронхоспазмни сусайтирган. Монтелукаст плацебога нисбатан катта пациентлар ва болаларнинг периферик қонида эозинофилларнинг сонини камайтирган. Алоҳида тадқиқотда монтелукаст билан даволаш нафас йўлларида (балғамда аниқланганда) эозинофилларнинг сонини аҳамиятли даражада камайтирган. Катта ёшдаги пациентларда ва 2 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда монтелукаст плацебога нисбатан периферик қонда эозинофилларнинг сонини камайтирган ва бронхиал астманинг клиник кечиши устидан назоратни яхшилаган.
Катталарда ўтказилган тадқиқотларда монтелукаст 10 мг дозада суткада бир марта плацебога нисбатан тонги жадал нафас чиқариш ҳажм (ЖНЧҲ1) кўрсаткичини сезиларли даражада (дастлабки даража 2,7% га нисбатан 10,4%), тонги нафас чиқаришнинг чўққи тезлиги (НЧЧТ) кўрсаткичини (дастлабки даража 3,3 л/мин га нисбатан 24,5 л/мин) яхшилаган ва бета-адреномиметикларни қўллашнинг йиғиндисини сезиларли (дастлабки даража -4,6% га нисбатан-26,1%) пасайтирган. Пациентлар томонидан баҳоланган бронхиал астманинг кундузги ва тунги симптомларини яхшиланиши, плацебо буюрилгандагига нисбатан ишончли равишда яхшироқ бўлган.
Катталарда ўтказилган тадқиқотлар монтелукаст ингаляцион глюкокортикостероидларнинг клиник самарасини тўлдириш қобилиятини намоён этган (монтелукаст билан мажмуадаги ингаляцион беклометазон қўлланганидаги дастлабки даражага нисбатан, фақат беклометазоннинг ўзини қўллагандаги ўзгаришлар % : ЖНЧҲ1: 5,43% га қарши 1,04%; бета-адреномиметиклар қўлланилиши: -8,70% га қарши 2,64%). Гарчи 12- ҳафталик тадқиқотлар давомида беклометазон яққолроқ терапевтик самара кўрсатаётган бўлсада (беклометазонга қараганда монтелукаст қўлланганидаги дастлабки даражасига нисбатан ўзгаришлар % мувофиқ равишда ЖНЧҲ1 учун: 7,49% га қарши 13,3%; бета-адреномиметикларни қўлланганда: -28,28% га қарши -43,89%), монтелукаст ингаляцион беклометазонга (200 мкг дан суткада икки марта спейсерни қўллаганда) нисбатан тезроқ дастлабки жавобни намойиш этди. Шунга қарамасдан беклометазон билан солиштирганда монтелукастни қабул қилган пациентларнинг катта қисми ўхшаш клиник самарага эришган (масалан, беклометазон қабул қилган 50% пациентларда ЖНЧҲ1 ни дастлабки даражага нисбатан тахминан 11% га яхшиланишига эришилган, айни пайтда монтелукаст қабул қилган тахминан 42% пациентда худди шундай кўрсаткичга эришган).
2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болаларда ўтказилган 12 ҳафталик плацебо назоратли тадқиқотларда, суткада бир марта қабул қилинган 4 мг монтелукаст плацебога нисбатан, ёндош базис даволаш (глюкокортикостероидлар ёки натрий кромогликолятини ингаляцион ёки небулайзер орқали) дан қатъий назар, бронхиал астманинг кўрсаткичларини назоратини яхшилаган. Пациентларнинг олтмиш фоизи бошқа ҳеч қандай базис терапия олмаган. Монтелукаст кундузги (шу жумладан йўтал, ҳансираш, нафас олишни қийинлашиши ва жисмоний фаоллик чекланиши) ва тунги симптомларни плацебога нисбатан яхшироқ бартараф қилган. Шунингдек монтелукаст плацебога нисбатан бронхиал астма хуружини бартараф этиш учун қисқа муддатли таъсирга эга бета-адреномиметикларга ва тез таъсир этувчи глюкокортикостероидларга эҳтиёжни камайтирган. Монтелукаст қабул қилган пациентларда плацебо қабул қилган пациентларга нисбатан бронхил астма хуружисиз кунлар сони кўпроқ бўлган. Даволаш самарасига биринчи дозадан сўнг эришилган.
Енгил даражадаги бронхиал астмаси ва 12 ой давомийликда эпизиодик зўрайишлари бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болаларда ўтказилган плацебо назоратли тадқиқотларда, 4 мг монтелукаст суткада бир марта қабул қилинганида бир йилда бронхиал астманинг зўрайиш хуружларини тез-тезлигини плацебога нисбатан сезиларли даражада камайтирган (p≤ 0,001) (2,34 зўрайиш хуружларга нисбатан мувофиқ 1,60 зўрайиш хуружлар) [зўрайиш ҳуружлари бета-адреномиметикларни ёки глюкокортикостероидларни (тизимли ёки ингаляцион) қўллашни талаб қиладиган бронхиал астманинг кундузги симптомларини кетма-кет ≥ 3 кун давом этадиган даври сифатида белгиланган]. Бир йилда бронхиал астма зўрайиш хуружлари сони 31.9% га камайган, 95% ИИ 16,9 дан 44,1 гача.
6 ойликдан ва 5 ёшгача бўлган ва вақти-вақти билан зўрайдиган, аммо доимий давом этмайдиган бронхиал астмаси бўлган болаларда ўтказилган ўтказилган тадқиқотда монтелукаст 12 ой давомида буюрилган ёки суткада 4 мг дозада ёки вақти-вақти билан зўрайдиган бронхиал астма бошланиши билан 12 сутка давом этган курс билан буюрилган. Шифокорга режалаштирилмаган мурожаат, шошилинч ёрдам ёки касалхонага ташриф ёки ичга, вена ичига ёки мушак ичига глюкокортикостероидлар буюрилиши талаб этган кўринишдаги соғлиқни сақлаш тизими ресурсларини ишлатишни талаб этадиган бронхиал астма хуружлари сони 4 мг дозада монтелукаст ёки плацебо қабул қилинганида аҳамиятли фарқлар кузатилмаган.
6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда ўтказилган 8 ҳафталик тадқиқотларларда 5 мг монтелукаст кунига бир марта қабул қилинганида плацебога нисбатан ташқи нафас кўрсаткичларини сезиларли даражада яхшилаган (ЖНЧҲ1: дастлабки даража 4,16% га нисбатан 8,71%; НЧЧТ: куннинг биринчи ярмида: дастлабки даража 17,8 л/мин га нисбатан 27,9 л/мин) ва қисқа муддат таъсир кўрсатувчи бета-адреномиметикларга бўлган эҳтиёжни камайтирган (дастлабки даража +8,2% га нисбатан -11,7%).
Енгил оғирлик даражадасидаги доимий давом этувчи бронхиал астмаси бўлган 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда бронхиал астманинг симптомларини назорат қилиш учун монтелукаст ва ингаляцион флутиказоннинг самарадорлигини таққослаш бўйича ўтказилган 12-ойлик тадқиқотларда, монтелукаст астматик симптомларсиз ўтказилган кунлар сонини ошириши бўйича флутиказондан қолишмаган. Ўртача 12 ойлик даволаниш даврида бронхиал астмани симптомларисиз ўтказилган кунларнинг монтелукаст гуруҳида 61,6% дан 84,0% гача ва флутиказон гуруҳида эса 60,9% дан 86,7% гача ошган. Гуруҳлар орасидаги фарқ (энг кичик квадратлар усули бўйича тенглаштирилган бронхиал астмани симптомларсиз ўтказилган кунларнинг ўртача ошиши) статистик аҳамиятли (-4,7 дан -0,9 даги 95% ишонч интервалида -2,8 ни ташкил қилди). 12 ойлик даволаш даври давомида монтелукаст ва флутиказон бронхиал астма билан боғлиқ қуйидаги кўрсаткичлар устидан назоратни яхшилади:
ЖНЧҲ1 монтелукаст гуруҳида 1,83 дан 2,09 литр гача ва флутиказон гуруҳида 1,85 дан 2,14 литр гача ошди. Гуруҳлар орасидаги фарқ (энг кичик квадратлар усули бўйича тенглаштирилган ЖНЧҲ1 ни ўртача ошиши) -0,06 дан 0,02 даги 95% ишонч интервалида -0,02 литрни ташкил қилди. ЖНЧҲ1 ни ўртача ошиши дастлабки даражага нисбатан фоиз кўринишида монтелукаст учун 0,6% ни ва флутиказон учун 2,7% ни ташкил қилди. ЖНЧҲ1 ни гуруҳлар орасидаги фоизли кўрсаткичлардаги фарқи (энг кичик квадратлар усули бўйича тенглаштирилган ўртача ошиши) -3,6 дан -0,7 даги 95% ишонч интервалида -2,2% ни ташкил қилди.
бета-адреномиметиклар қўлланган кунлар сони монтелукаст гуруҳида 38,0 дан 15,4% га, флутиказон гуруҳида эса, 38,5 дан 12,8% га камайган. Гуруҳлар орасида бета-адреномиметиклар қўлланган кунлар (% да) сонини фарқи (энг кичик квадратлар усули бўйича тенглаштирилган ўртача кўрсаткич) 0,9 дан 4,5 даги 95% ишонч интервалида 2,7 ни ташкил этди.
Бронхиал астма хуружлари бўлган пациентлар сони (бронхиал астма хуружи, перорал тизимли глюкокортикостероидларни қабул қилиш, шифокорга ёки шошилинч ёрдам бўлимига режалаштирилмаган мурожаат қилиш ёки госпитализацияни талаб қиладиган астматик симптомларининг ёмонлашиш даври сифатида белгиланган) монтелукаст гуруҳида 32,2% ва флутиказон гуруҳида 25,6% ташкил қилган; хавф нисбати 1,04 дан 1,84 даги 95% ишонч интервалида 1,38 ни ташкил қилади, бу статистик ахамиятли бўлган.
тадқиқотлар давомида тизимли (асосан перорал) глюкокортикостероидлар буюрилган пациентлар сони монтелукаст гуруҳида 17,8% ва флутиказон гуруҳида 10,5% ни ташкил қилган. Кичик квадратлар усули бўйича аниқланган гуруҳлар орасидаги ўртача 2,9 дан 11,7 гача 95% ишонч интервалида 7,3% ни ташкил қилди.
Жисмоний зўриқиш фонида юз берган бронхоспазмнинг сезиларли камайиши катта пациентларда ўтказилган 12 ҳафталик тадқиқотларда кузатилган, (ЖНЧҲ1 ни максимал пасайиши плацебо 32,40% га нисбатан монтелукаст учун 22,33%; ЖНЧҲ1 дастлабки даражага қайтишгача бўлган вақт ±5%: монтелукаст учун: 44,22 минут, плацебо учун эса 60,64 минут). Ушбу самара бутун 12-ҳафталик даври давомида ўзгармаган ҳолда қолган. Жисмоний зўриқиш фонида юз берган бронхоспазмни кучсизланиши 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда ўтказилган қисқа муддатли тадқиқотларда ҳам намоён бўлган (ЖНЧҲ1 ни максимал пасайиши 18,27% га қарши 26,11%; ЖНЧҲ1 дастлабки даражага қайтишгача бўлган вақт ±5%: 17,76 минутга нисбатан 27,98 минут). Иккала тадқиқотда ҳам самарага дори препаратини кунига бир марта қабул қилиш орасидаги оралиқлар охирида эришилган.
Аспиринга сезувчан ва ингаляцион ва/ёки перорал глюкокортикостероидлар билан ёндош даволаналаётган бронхиал астмаси бўлган пациентларда, плацебога қараганда монтелукаст билан даволаш, бронхиал астма симптомларининг назоратини сезиларли яхшиланишига олиб келган (ЖНЧҲ1 дастлабки даражага нисбатан -1,74% га қарши 8,55% ва бета-адреномиметикларга умумий эҳтиёжни камайиши - дастлабки даражага нисбатан 2,09% га қарши 27,78% ).
Farmakologik ta'sir
Сўрилиши
Монтелукаст ичга қабул қилинганидан сўнг тез сўрилади. 10 мг ли плёнка қобиқ билан қопланган таблетка учун плазмадаги ўртача чўққи концентрациясига (Cmax) катта пациентлар оч қоринга препаратни қабул қилгандан кейин 3 соат (Tmax) ўтгач эришилади. Ичга қабул қилгандан кейин биокираолишлиги ўртача 64% ни ташкил қилади. Одатдаги озиқ-овқат маҳсулотлари препаратнинг биокираолишлигига ва Cmax га таъсир қилмайди. Клиник тадқиқотларда овқат қабул қилиш вақтидан қатъий назар, 10 мг плёнка қобиқ билан қопланган таблеткаларнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги намойиш этилган.
5 мг чайналадиган таблеткалар учун Cmax катта пациентларда препарат оч қоринга қабул қилинганидан кейин 2 соат ўтгач эришилади. Препаратни ўртача биокираолишлиги 73% ни ташкил қилади; у, препарат стандарт овқат қабул қилгандан кейин қабул қилинганида 63% га камаяди.
2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болаларда оч қоринга 4 мг чайналадиган таблеткани қабул қилгандан 2 соатдан кейин Cmax эришилган. 10 мг таблеткани қабул қилгандан кейин катталарга нисбатан ўртача Cmax 66% га кўпроқ, айни вақтда ўртача Cmin пастроқ бўлган.
Тақсимланиши ва қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши
Монтелукаст плазма оқсиллари билан 99% дан ортиқ боғланади. Монтелукастнинг тақсимланиш ҳажми мувозанатли ҳолатда ўртача 8-11 литрни ташкил қилади. Нишонланган монтелукаст билан каламушларда ўтказилган тадқиқотлар препаратнинг гематоэнцефалик тўсиқдан минимал даражада ўтишини кўрсатди. Нишонланган радиофаол модданинг концентрацияси препарат қўлланганидан кейин 24 соатдан сўнг бошқа барча тўқималарда минимал бўлган.
Биотрансформацияси
Монтелукаст фаол метаболизмга учрайди. Терапевтик дозалари билан ўтказилган тадқиқотларда монтелукаст метаболитларининг концентрацияси плазмадаги барқарор ҳолатида катталар ва болаларда аниқлаш чегарасидан паст бўлган.
Цитохром Р450 2C8 монтелукастнинг метаболизмида иштирок этувчи асосий фермент ҳисобланади. Бундан ташқари CYP3A4 ва 2С9 бироз ҳисса қўшиши мумкин, аммо CYP3A4 ингибитори итраконазол суткада 10 мг монтелукаст қабул қилган соғлом одамларда фармакокинетика кўрсаткичлари ўзгартирмаслиги аниқланган. Инсон жигар микросомаларидаги in vitro шароитдаги тадқиқотларда, плазмадаги монтелукастнинг терапевтик концентрацияси цитохром P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ва 2D6 ларни ингибиция қилмаслиги аниқланган. Монтелукастнинг терапевтик таъсирида метаболитларининг ҳиссаси минимал.
Чиқарилиши
Катта ёшдаги соғлом одамларда монтелукастнинг плазма клиренси ўртача минутига 45 мл ни ташкил қилади. Нишонланган монтелукаст ичга қабул қилинганидан кейин препаратнинг 86% 5 кун давомида ахлатда ва ≤ 0,2% сийдикда аниқланган. Монтелукаст ичга қабул қилинганидан кейин унинг биокиришаолишлиги билан боғлиқ натижалар, препарат ва унинг метаболитлари асосан сафро билан чиқарилишидан далолат беради.
Алоҳида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси
Кекса ёшдаги ёки енгил ва ўрта оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда тадқиқотлар ўтказилмаган. Монтелукаст ва унинг метаболитлари сафро билан чиқарилиши туфайли, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар учун дозага тузатиш китириш талаб қилинмайди. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда (Чайлд-Пью шкаласи бўйича ≥ 9 балл) монтелукаст фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ.
Монтелукаст юқори дозаларда буюрилганда (катталар учун тавсия этилган дозадан 20 – 60 марта юқори) қон плазмасида теофиллин миқдори камайиши кузатилган. Бу самара суткада бир марта 10 мг тавсия этилган доза буюрилганда кузатилмаган.
Homiladorlik va laktatsiya davrida
Ҳомиладорлик
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда ҳомиладорликни кечиши ва эмбрион/ҳомила ривожланиши учун зарарли таъсири аниқланмаган.
Ҳомиладорликка бўйича маълумотлар базасидаги чекланган маълумотлар монтелукаст ва туғма нуқсонлар (масалан, қўл-оёқларнинг нуқсонлари) орасида сабаб боғлиқликни борлигини тахмин қилиш имкони йўқ, улар кам ҳолларда глобал постмаркетинг тадқиқотлар вақтида аниқланган.
Синглон® ни ҳомиладорлик даврида фақат жуда зарур ҳоллардагина қўлланиши мумкин.
Эмизиш даври
Каламушларда ўтказилган тадқиқотларда монтелукаст кўкрак сутига ўтишини кўрсатди. Монтелукаст аёл кўкрак сутига ўтиши номаълум.
Эмизиш даврида Синглон® фақат жуда зарур ҳолатлардагина қўлланиши мумкин.
