Препарат катталарда цефепимга сезгир микроорганизмлар томонидан чақирилган қуйидаги инфекцияларни даволаш учун кўрсатилган:
- қуйи нафас йўлларининг инфекциялари (жумладан пневмония ва бронхит);
- сийдик чиқариш йўлларининг асоратланмаган ва асоратланган инфекциялари (жумладан пиелонефрит);
- тери ва юмшоқ тўқималарнинг инфекциялари;
- интраабдоминал инфекциялар (жумладан перитонит ва ўт чиқариш йўлларининг инфекциялари);
- гинекологик инфекциялар;
- юқорида санаб ўтилган инфекциялардан исталгани томонидан чақирилган ёки чақирилганлигига тахмин қилинган бактериемия;
- фебрил нейтропения*;
- интраабдоминал операцияларни ўтказишда жарроҳлик инфекцияларини олдини олиш учун қўлланади.
Болалар
Роксипим 2 ойликдан ошган болаларда цефепимга сезгир микроорганизмлар томонидан чақирилган қуйидаги инфекцияларни даволаш учун мўлжалланган:
- пневмония;
- сийдик чиқариш йўлларининг асоратланмаган ва асоратланган инфекциялари (жумладан пиелонефрит);
- тери ва юмшоқ тўқималарнинг инфекциялари;
- септицемия;
- фебрил нейтропения*;
- бактериал менингитда қўлланади.
* Препарат фебрил нейтропенияси бўлган пациентларни эмпирик даволаш учун монотерапия сифатида қўлланади. Оғир инфекцияларни ривожланиш ҳавфи юқори бўлган пациентлар (масалан, суяк кўмиги яқин вақтда кўчириб ўтказилган, артериал гипотензияси, ҳавфли қон касалликлари бўлган ёки оғир даражадаги ёки узоқ муддатли нейтропенияси бўлган пациентлар) да препарат билан монотерапия ўтказиш етарли бўлмаслиги мумкин. Бундай пациентларда комплекс антибактериал даволаш ўтказиш кўрсатилган.
Препарат билан эмпирик даволаш антибиотикка сезгирликни текшириш натижаларига олингунига қадар бошланиши, кейинчалик зарурат бўлганида антибиотикни танлашга ва даволаш схемасига тузатиш киритилиши мумкин.
Роксипим инфекцияни қўзғатувчиси аниқлангунига қадар монотерапия сифатида қўлланиши мумкин, чунки препарат граммусбат ва грамманфий микроорганизмларга нисбатан кенг антибактериал таъсир доирасига эга. Аралаш аэроб ва анаэроб инфекцияси ҳавфи бўлган пациентларда, айниқса цефепимга сезгир бўлмаган микроорганизмлар томонидан чақирилган ҳолатларда қўзғатувчи аниқланганига қадар антианаэроб препарат билан мувофиқ даволашни бошлаш тавсия этилади. Қўзғатувчи идентификация қилинганидан ва цефепимга сезгирлиги аниқланганидан сўнг даволашни текширув натижаларига мувофиқ равишда ўтказиш керак.
β-лактам антибиотикларга (масалан, пенициллинлар, монбактамлар ва карбапенемларга) юқори сезувчанликда препаратни қўллаш мумкин эмас.
Таъсир механизми
Цефепим, ҳужайра девори синтезини ингибиция қилиб, бактерицид таъсир кўрсатади.
Цефепим турли граммусбат ва грамманфий бактерияларга нисбатан фаол, жумладан аминогликозидлар ёки цефалоспоринларнинг учинчи авлодига резистент бўлган кўпгина штампларига нисбатан фаол.
Фармакодинамик самаралари
Цефепим кўпчилик β-лактамазаларнинг гидролизига чидамлилиги юқори, хромосома генлари томонидан кодланадиган β-лактамазаларга нисбатан яқинлиги паст, ва грамманфий бактерияларнинг ҳужайраларига тезда ўтади.
Бактерия ҳужайраларини ичида цефепимнинг молекуляр нишонлари бўлиб пенициллинни боғловчи оқсиллари (РВР) ҳисобланадилар. Escherichia coli ва Enterobacter cloacae ёрдамида ўтказилган тадқиқотларда цефепим PBP3, PBP2, PBP1a ва PBP1b оқсилларга нисбатан яқинлиги энг юқори бўлган. PBP2 билан боғланиши бошқа парентерал цефалоспоринларга нисбатан янада юқори даражадаги аффинлик билан амалга ошган, бу цефепимнинг антибактериал фаоллигини ошириши мумкин. Цефепимни PBP1a ва PBP1b оқсилларига нисбатан ўртача яқинлиги ҳам унинг умумий антибактериал фаоллигига сабабчи бўлиши мумкин.
Роксипим микроорганизмларнинг кенг доирасига нисбатан фаол. Цефепим учун минимал бактерицид концентрацияни минимал ингибиция қилувчи концентрациясига нисбати (MBC/MIC) барча ўрганилган граммусбат ва грамманфий микроорганизмларнинг 80% дан ортиқ изолятлари учун ≤2 ни ташкил этади. In vitro шароитида Pseudomonas aeruginosa изолятларидан ўтказилган тадқиқотларда цефепимни аминогликозидлар билан синергик таъсири аниқланган.
Бактерияларнинг айрим штаммлари резистентлигини тарқалганлиги географик ва вақтга қараб ўзгариб туриши мумкин. Шунинг учун даволашни бошлашдан олдин конкрет ҳудуд учун микроорганизмларнинг резистентлиги хақидаги маълумотни инобатга олиш керак.
Препарат қуйидаги микроорганизмларга нисбатан фаол:
- аэроб граммусбат микроорганизмлар: Staphylococcus aureus (жумладан β-лактамаза ишлаб чиқарувчи штаммлари), Staphylococcus epidermidis (жумладан β-лактамаза ишлаб чиқарувчи штаммлари), стафилококкларнинг бошқа штаммлари, жумладан Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (А гуруҳи стрептококклари), Streptococcus agalactiae (В гуруҳи стрептококклари), Streptococcus pneumoniae (жумладан пенициллинга резистентлиги ўртача бўлган штаммлари – MIC 0,1-1 мкг/мл ташкил этади), бошқа β-гемолитик стрептококклар (С, G, F гуруҳлари), Streptococcus bovis (D гуруҳи), Viridans гуруҳи стрептококклари.
Изоҳ: энтерококкларнинг кўпчилик штаммлари, масалан, Enterococcus faecalis, ва метициллинга резистент стафилококклар, кўпгина цефалоспорин антибиотиклар, жумладан цефепимга ҳам резистентдир.
- аэроб грамманфий микроорганизмлар: Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffii кичик турлари), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga sp., Citrobacter sp. (жумладан Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Enterobacter sp. (жумладан Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (жумладан β-лактамаза ишлаб чиқарувчи штаммлари), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella sp. (жумладан Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Legionella sp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis, жумладан β-лактамаза ишлаб чиқарувчи штаммлари); Neisseria gonorrhoeae (жумладан β-лактамаза ишлаб чиқарувчи штаммлари), Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (илгари Enterobacter agglomerans сифатида маълум бўлган), Proteus sp. (жумладан Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia sp. (жумладан Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas sp. (жумладан Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella sp., Serratia sp. (жумладан Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella sp., Yersinia enterocolitica.
Изоҳ: цефепим Stenotrophomonas maltophilia (илгари Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia) сифатида маълум бўлган) нинг кўпгина штаммларини нисбатан фаол эмас.
- анаэроб микроорганизмлар: Bacteroides sp., Clostridium perfringens, Fusobacterium sp., Mobiluncus sp., Peptostreptococcus sp., Prevotella melaninogenica (илгари Bacteroides melaninogenicus сифатида маълум бўлган), Veillonella sp.
Изоҳ: цефепим Bacteroides fragilis ва Clostridium difficile нисбатан фаол эмас.
Тақсимланиши
Катта ёшдаги соғлом эркакларга цефепим 0,5 г, 1 г ва 2 г дозаларда вена ичига 30 минут давомида ва мушак ичига бир марта юборилганидан сўнг турли муддатларда цефепимнинг қон плазмасидаги ўртача концентрацияси қуйидаги жадвалда келтирилган.
|
Катта ёшдаги эркакларнинг қон плазмасида цефепимнинг ўртача концентрацияси (мг/мл) |
||||||
|
Цефепимнинг дозаси |
0,5 соат |
1 соат |
2 соат |
4 соат |
8 соат |
12 соат |
|
Вена ичига юборилганида |
||||||
|
0,5 г |
38,2 |
21,6 |
11,6 |
5,0 |
1,4 |
0,2 |
|
1 г |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
|
2 г |
163,1 |
85,8 |
44,8 |
19,2 |
3,9 |
1,1 |
|
Мушак ичига юборилганида |
||||||
|
0,5 г |
8,2 |
12,5 |
12,0 |
6,9 |
1,9 |
0,7 |
|
1 г |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16,0 |
4,5 |
1,4 |
|
2 г |
36,1 |
49,9 |
51,3 |
31,5 |
8,7 |
2,3 |
Сўрилиши
Цефепим мушак ичига юборилганидан сўнг бутунлай сўрилади.
Турли тўқималар ва суюқликларда цефепимнинг терапевтик концентрациялари қуйидаги жадвалда кўрсатилган.
|
Организмнинг турли суюқликларида (мкг/мл) ва катта ёшдаги соғлом эркакларнинг тўқималарида (мкг/г) цефепимнинг ўртача концентрациялари |
|||
|
Тана ва тўқима суюқликлари |
Дозаси (в/и) |
Дозалашдан кейин синамаларни ўртача йиғиб олиш вақти (соатлар) |
Ўртача концентрацияси |
|
Сийдик |
0,5 г 1 г 2 г |
0-4 0-4 0-4 |
292 926 3120 |
|
Сафро |
2 г |
9,4 |
17,8 |
|
Перитонеал суюқлик |
2 г |
4,4 |
18,3 |
|
Пўрсилдоқ суюқлиги |
2 г |
1,5 |
81,4 |
|
Бронхларнинг шиллиқ қавати |
2 г |
4,8 |
24,1 |
|
Балғам |
2 г |
4,0 |
7,4 |
|
Простата |
2 г |
1,0 |
31,5 |
|
Аппендикс |
2 г |
5,7 |
5,2 |
|
Ўт пуфаги |
2 г |
8,9 |
11,9 |
Метаболизми/чиқарилиши
Цефепим метаболизмга учраб N-метилпирролидин ҳосил қилади, у тезда
N-метилпирролидин оксидига айланади. Сийдикда ўзгармаган цефепимнинг юборилган дозасини тахминан 85%, N-метилпирролидиннинг 1% дан камроқ қисми, 6,8% N-оксиди ва 2,5% цефепим эпимери аниқланади. Цефепимни қон зардоби оқсиллари билан боғланиш даражаси ўртача 16,4% ни ташкил этади ва қон зардобидаги препаратнинг концентрациясига боғлиқ эмас.
250 мг дан 2 г гача бўлган дозалари юборилганидан сўнг цефепимни организмдан ярим чиқарилиш даври (T1/2) ўртача тахминан 2 соатни ташкил этади. Цефепимни 2 г гача бўлган дозаларда 8 соатлик интервал билан 9 кун давомида юборилган соғлом кўнгиллиларда организмда цефепимни тўпланиши кузатилмаган. Ўртача умумий клиренси минутига
120 мл ни ташкил этади. Цефепим бутунлай буйраклар орқали, асосан калавалар фильтрацияси йўли билан чиқарилади (ўртача буйрак клиренси минутига 110 мл ни ташкил этади).
Пациентларнинг алоҳида гуруҳларида препаратнинг фармакокинетикаси
Муковисцидоз билан хасталанган пациентлар
Клиник аҳамиятли яхшиланиш муковисцидоз билан хасталанган, цефепим юборилган пациентларда, ўпканинг ўткир касалликларида (n=24, ўртача ёши 15 ёш, ёш оралиғи 5-47 ёш) кузатилган. Антибиотиклар билан даволаниш бундай пациентларда бактериологик эрадикацияга олиб келмаслиги мумкин. Муковисцидоз билан хасталанган пациентларда цефепимнинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли ўзгаришлар кузатилмаган.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар
Турли даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда организмдан T1/2 узаяди, бунда умумий клиренси ва креатинин клиренси ўртасида пропорционал боғлиқлик кузатилади. Буйрак функцияси бузилганида дозага тузатиш киритиш талаб этилади. Буйрак функциясини, диализ муолажасини ўтказиш талаб этилган, оғир даражадаги бузилишлари бўлган пациентларда ўртача ярим чиқарилиш даври гемодиализда 13 соатни ва доимий перитонеал диализда 19 соатни ташкил этади.
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда 1 г цефепим бир марта юборилганидан сўнг унинг фармакокинетикаси ўзгармаган. Ушбу пациентлар гуруҳида препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Кекса ёшдаги пациентлар
1 г цефепим 65 ёшдан ошган соғлом кўнгиллиларга вена ичига бир марта юборилганидан сўнг “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдонини (AUC) соғлом субъектларга нисбатан ошиши ва буйрак клиренсини камайиши кузатилган. Буйрак функциясини бузилиши бўлган кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади.
Болалар
Цефепимнинг фармакокинетикаси 2,1 ойликдан 11,2 ёшгача бўлган болаларда, вена ичига ёки мушак ичига тана вазнига 50 мг/кг дозада бир марта ва кўп марта юборилганидан сўнг, шунингдек цефепим такроран юборилганидан сўнг (ҳар 8 ёки 12 соатдан камида 48 соат давомида) ўрганилган.
Препарат вена ичига бир марта юборилганидан сўнг умумий клиренсини ўртача қиймати ва тақсимланиш ҳажми мувофиқ равишда 3,3 мл/мин/кг ва 0,3 л/кг ни ташкил этган. Организмдан ярим чиқарилиш даври ўртача 1,7 соатни ташкил этган. Цефепимни ўзгармаган олда буйраклар орқали чиқарилиши юборилган дозанинг ўртача 60,4% ни, буйрак клиренси эса – 2,0 мл/мин/кг ни ташкил этган.
Препарат вена ичига кўп марта юборилганидан сўнг мувозанат ҳолатида цефепимнинг қон плазмасидаги концентрацияси, бироз кумуляциясидан ташқари, бир марта юборилгандан кейинги кўрсаткичлардан фарқланмаган. Гўдаклар ва болалардаги бошқа фармакокинетик кўрсаткичлари бир марта юборилганда ҳам, кўп марта юборилганда ҳам, шунингдек турли дозалаш тартибларида (8 ёки 12 соат) юборилганда ҳам фарқланмаган. Пациентларнинг ёши ва жинси цефепимнинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.
Мушак ичига юборилганидан сўнг мувозанат ҳолатида цефепимнинг қон плазмасидаги максимал концентрацияси ўртача 68 мкг/мл ни ташкил этган ва ўртача 0,75 соатдан кейин эришилган. Мушак ичига юборилганидан сўнг 8 соатдан кейин цефепимнинг қон плазмасидаги минимал концентрацияси мувозанат ҳолатида ўртача 6 мкг/мл ни ташкил этган. Цефепим мушак ичига инъекция қилинганидан сўнг унинг биокираолишлиги ўртача 82% ни ташкил этган.
Гўдаклар ва болаларда цефепимнинг орқа мия суюқлиги (ОМС) ва қон плазмасидаги концентрацияси (± стандарт силжиши) ва ОМС/қон плазмасидаги концентрациялари нисбатан қуйидаги жадвалда келтирилган*.
|
Юборилгандан кейинги вақт, соатлар |
N |
Плазмадаги концентрацияси, мкг/мл |
ОМС даги концентрацияси, мкг/мл |
ОМС/қон плазмасидаги концентрациялари нисбати |
|
0,5 |
7 |
67,1 (51,2) |
5,7 (7,3) |
0,12 (0,14) |
|
1 |
4 |
44,1 (7,8) |
4,3 (1,5) |
0,10 (0,04) |
|
2 |
5 |
23,9 (12,9) |
3,6 (2,0) |
0,17 (0,09) |
|
4 |
5 |
11,7 (15,7) |
4,2 (1,1) |
0,87 (0,56) |
|
8 |
5 |
4,9 (5,9) |
3,3 (2,8) |
1,02 (0,64) |
ROKSIPIM poroshok 1,0g N1
Sefepim
Tazobaktam, Sefepim, tazobaktam natriya, sefepim gidroxlorid
Sefepim, Tazobaktam
