- tizza yoki chanoq-son bo'g'imlarida ortopedik operasiya o'tkazgan katta pasientlarda venoz tromboemboliya (VTE)ni oldini olish.
15 mg va 20 mg rivaroksaban uchun:
- dimlangan yurak etishmovchiligi, arterial gipertenziya, >75 yosh, qandli diabet, o'tkazilgan insult yoki tranzitor ishemik ataka kabi bitta yoki bir necha xavf omillari bilan kechuvchi klapanli bo'lmagan bo'lmachalar fibrillyasiyasi bo'lgan katta pasientlarda insult va tizimli emboliyani oldini olish.
-kattalarda chuqur venalar trombozi (CHVT) va o'pka arteriyasi tromboemboliyasi (O'ATE)ni davolash va CHVT va O'ateni qaytalanishini oldini olish uchun qo'llanadi.
- tizza yoki chanoq-son bo'g'imlarida ortopedik operasiya o'tkazgan katta pasientlarda venoz tromboemboliya (VTE)ni oldini olish.
15 mg va 20 mg rivaroksaban uchun:
- dimlangan yurak etishmovchiligi, arterial gipertenziya, >75 yosh, qandli diabet, o'tkazilgan insult yoki tranzitor ishemik ataka kabi bitta yoki bir necha xavf omillari bilan kechuvchi klapanli bo'lmagan bo'lmachalar fibrillyasiyasi bo'lgan katta pasientlarda insult va tizimli emboliyani oldini olish.
-kattalarda chuqur venalar trombozi (CHVT) va o'pka arteriyasi tromboemboliyasi (O'ATE)ni davolash va CHVT va O'ateni qaytalanishini oldini olish uchun qo'llanadi.
faol modda: rivaroksaban 10 mg, 15 mg, 20 mg;
yordamchi moddalar: mikrokristall tsellyuloza, laktoza monogidrati, natriy kroskarmelloza, gipromelloza % CPS (gidroksipropilmetilsellyuloza 2910), magniy stearati, natriy laurilsulfati.
qobiq tarkibi: Opadray pushtisi 04F540025 (10 mg qobiq uchun); Opadray jigarrangi 04F565014 (15 mg qobiq uchun); Opadray qizil 04F550002 (20 mg qobiq uchun).
Rivaroksaban – ichga qabul qilinganda biokiraolishlikka ega, xa qon faktorining yuqori selektiv sintetik bevosita ingibitoridir.
Ichki va tashqi yo'llar orqali xa faktorini hosil bo'lishi bilan qonning X faktorini faollashishi koagulyasion kaskadda Markaziy rol o'ynaydi. Qonning xa faktori protrombinaz kompleks orqali protrombinni trombinga bevosita aylantiradi, bu reaktsiya yakuniy hisobda fibrin lahtasini hosil bo'lishiga va trombin tomonidan trombositlarni faollashishiga olib keladi. Koagulyasion kaskadning amplifikasiya qiluvchi tabiati tufayli, xa faktorining bitta molekulasi 1000 dan ortiq trombin molekulasini hosil bo'lishiga olib keladi. Bundan tashqari, protrombinaza bilan bog'liq bo'lgan xa faktor orqali reaktsiya tezligi erkin Xa faktori orqali reaktsiya tezligiga nisbatan 300000 marta oshadi va trombinni "portlashsimon" hosil bo'lishini kuchayishiga olib keladi. Xa faktorning selektiv ingibitorlari trombinni bunday hosil bo'lishini oldini ololadi. Natijada, rivaroksaban qon ivishiga bir qator spesifik va umumiy sinamalar natijalarini o'zgartiradi. Xa faktori faolligini susayishi dozaga bog'liq.
Rivaroksaban protrombin vaqtiga dozaga bog'liq ta'sir ko'rsatadi va agar tahlil uchun Neoplastin to'plami qo'llanilsa, plazmadagi kontsentrasiyasi yaqin korrelyasiya qiladi (r=0,98). Boshqa reaktivlarni qo'llaganda natijalar farq qiladi. Uskuna ko'rsatkichlarini sekundlarda aks ettirish kerak, chunki HNN (halqaro normallashgan nisbat) faqat kumarinlar uchun kalibrovka qilingan va validasiya qilingan va boshqa antikoagulyantlar uchun qo'llab bo'lmaydi. Yirik ortopedik operasiyalar o'tkaziladigan pasientlarda tabletka qabul qilingandan keyin 2-4 soat o'tgach protrombin uchun 5/95 prosentil 13 dan 25 sekundgacha o'zgaradi.
Chuqur venalar trombozi (CHVT) va o'pka arteriyasi tromboemboliyasi (O'ATE)ni davolash, shuningdek takroran CHVT va O'ATE ni oldini olish uchun rivaroksaban qabul qilgan pasientlarda tabletka qabul qilingandan keyin 2-4 soatdan keyin (ya'ni maksimal samaraga erishish vaqtida) Neoplastin to'plami yordamida aniqlanadigan protrombin vaqtining 5/95 prosentili muvofiq ravishda kuniga ikki marta 15 mg doza uchun 17 dan 32 sekundgacha va kuniga bir marta 30 mg doza uchun 15 dan 30 sekundgacha o'zgaradi. Qabul qilgandan keyin 8-16 soat o'tgach aniqlaganda 5/95 prosentili kuniga ikki marta 15 mg doza uchun 14 dan 24 sekundgacha va qabul qilgandan keyin 18-30 soat o'tgach kuniga bir marta 20 mg doza uchun 13 dan 20 sekundgacha o'zgaradi.
Insult va tizimli tromboemboliyani oldini olish uchun dori vositasini qabul qilayotgan klapanli bo'lmagan bo'lmachalar fibrillyasiyasi (BF) bo'lgan pasientlarda Neoplastin to'plami qo'llanilganda tabletka qabul qilingandan keyin 1-4 soat o'tgach (ya'ni maksimal samaraga erishish vaqtida) protrombin vaqtining 5/95 prosentili kuniga 20 mg doza bir marta qabul qilinganda 14 dan 40 sekundgacha va o'rtacha darajada buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda kuniga bir marta dozani qabul qilish fonida 10 dan 50 sekundgacha o'zgaradi. Qabul qilgandan keyin 8-16 soat o'tgach aniqlanganda 5/95 prosentili kuniga bir marta 20 mg doza uchun 12 dan 26 sekundgacha, buyrak funktsiyasini o'rtacha darajada buzilishi bo'lgan pasientlarda kuniga bir marta 15 mg doza uchun 12 dan 26 sekundgacha o'zgaradi.
Rivaroksaban faollashgan qisman tromboplastin vaqti (FQTV) va HepTest natijalarini oshiradi; ammo rivaroksabanning farmakodinamik samaralarini baholash uchun ushbu ko'rsatkichlarni qo'llash tavsiya etilmaydi. Rivaroksaban shuningdek qonning xa anti-faktori faolliga ta'sir ko'rsatadi, ammo kalibrovka qilish uchun standartlar mavjud emas.
Rivaroksaban bilan davolash davrida qon ivishi ko'rsatkichlarini monitoring qilish zarurati yo'q.
Antifosfolipid sindromi testining uchta musbat natijalari bo'lishining yuqori xavfi bo'lgan pasientlar.
Randomizasiya qilingan, ochiq, ko'p markazli yashiringan klinik tadqiqotlarda anamnezida trombozlar, antifosfolipid sindromi diagnostika qilingan va tromboembolik asoratlar xavfi yuqori (antifosfolipid sindromi testining uchta musbat natijalari: yugurikli antikoagulyant, kardiolipinga antitela va beta-2-glikoprotein-1 ga antitela) bo'lgan pasientlarda rivaroksabanning yakuniy nuqtalari varfaringa nisbatan baholangan. Ro'yhatdan o'tkazilgandan keyin rivaroksaban guruhidagi 120 nafar pasientlarda tromboembolik asoratlarni oshishi kuzatilgan, tadqiqot muddatidan oldin yakunlangan. Kuzatishning o'rtacha davri 569 kunni tashkil qilgan. 59 nafar pasientlarda 20 mg (kreatinin klirensi (CrCl) <50 mil/minut bo'lgan pasientlarda 15 mg) dozada rivaroksaban qabul qilayotgan guruhga, 61 nafar pasientlarda varfarin (HNN 2,0-3,0) qabul qilayotgan guruhga randomizasiya qilingan. Rivaroksaban guruhiga randomizasiya qilingan 12% pasientlarda tromboembolik asoratlar rivojlangan (to'rtta ishemik insult va uchta miokard infarkti). Varfarin guruhiga randomizasiya qilingan pasientlarda hech qanday ko'rinishlar qayd etilmagan. Rivaroksaban guruhida to'rtta pasientda (7%) va varfarin guruhida ikkita pasientda (3%) kuchli qon ketishi kuzatilgan.
Klinik samaradorlik
Oyoqlarda yirik ortopedik aralashuvlar o'tkazilayotgan pasientlarda venoz tromboembolik ko'rinishlarni oldini olish.
Klinik tadqiqotlar dasturi oyoqlarda yirik ortopedik operasiyalar o'tkazilayotgan pasientlarda venoz tromboemboliya (VTE), ya'ni chuqur venalarning proksimal va distal trombozlari (CHVT) va o'pka arteriyasi tromboemboliyasi (O'ATE)ni oldini olish uchun rivaroksabanning samaradorligini namoyish etish maqsadida ishlab chiqilgan.
O'tkazilgan klinik tadqiqotlarda rivaroksaban oyoqlarda yirik ortopedik operasiyalar o'tkazilayotgan pasientlarda VTE ning umumiy ko'rsatkichlari (klinik ko'rinishlar bilan kechuvchi yoki venografik aniqlangan CHVT, o'limga olib kelmaydigan O'ATE yoki har qanday sababli o'lim) tez-tezligi va og'ir darajadagi VTE (proksimal CHVT, o'limga olib kelmaydigan O'ATE, VTE sababli o'lim) tez-tezligini ishonchli ravishda pasaytirgan. Tadqiqotlarning umumlashtirilgan natijalari ham alohida tadqiqotlarda olingan ma'lumotlarni tasdiqlagan.
Farmakokinetikasi
So'rilishi va Biokiraolishligi
10 mg doza qabul qilingandan keyin rivaroksabanning mutloq Biokiraolishligi yuqori va 80-100% ni tashkil qiladi. Rivaroksaban tez so'riladi; maksimal kontsentrasiyasiga (S) tabletka qabul qilingandan keyin 2-4 soat o'tgach erishiladi. Ovqat qabul qilish 10 mg dozada rivaroksabanning AUC yoki S ga ta'sir ko'rsatmaydi.
Rivaroksabanning farmakokinetikasi o'rtacha o'zgaruvchanlik bilan xarakterlanadi. Individual o'zgaruvchanlik (variasion koeffisienti) 30% dan 40% gachani tashkil qiladi, operasion kun va keyingi kunidan tashqari, unda variasion koeffisient yuqori va 70% ni tashkil qiladi.
Taqsimlanishi
Odam organizmida rivaroksabanning katta qismi (92-95%) plazma oqsillari bilan bog'langan bo'ladi, bunda asosiy bog'lovchi komponent bo'lib zardobdagi albumin hisoblanadi. Taqsimlanish xajmi - o'rtacha, Vss taxminan 50 l ni tashkil qiladi.
Metabolizmi va chiqarilishi
Rivaroksaban asosan metabolitlari ko'rinishida (buyurilgan dozaning taxminan 2/3 qismi) siydik va axlat bilan bir xil nisbatda, shuningdek o'zgarmagan moddaning (taxminan 1/3 qismi) bevosita buyrak orqali chiqariladi. Rivaroksaban metabolizmi CYP 3A4, CYP 2J2 izofermentlari, shuningdek tsitoxrom R450 tizimiga bog'liq bo'lmagan fermentlar tomonidan amalga oshiriladi. Biotransformasiyaning asosiy sohalari bo'lib oksidlanuvchi degradasiyaga uchraydigan morfolin guruhi va gidrolizga uchraydigan amid guruhlari hisoblanadi.
Rivaroksaban R-gp (R-glikoprotein) va Bcrp (sut bezi rakiga chidamlilik oqsili) tashuvchi-oqsillar uchun substrat bo'lib hisoblanadi.
O'zgarmagan rivaroksaban odam plazmasidagi muhim birikma bo'lib hisoblanadi, ahamiyatli yoki faol aylanib yuruvchi metabolitlari plazmada aniqlanmagan. Tizimli klirensi soatiga taxminan 10 l ni tashkil qiluvchi rivaroksaban klirens darajasi past bo'lgan dori vositalariga kiritilishi mumkin. Plazmadan rivaroksabanni chiqarganda yarim chiqarilish davri yosh pasientlarda 5 dan 9 soatgachani va keksa pasientlarda – 11 dan 13 soatgachani tashkil qiladi.
Jins/keksalik yoshi
Yosh pasientlarga nisbatan keksa pasientlarda plazmadagi rivaroksabanning kontsentrasiyasi yuqori, AUC ning o'rtacha ko'rsatkichi, asosan umumiy va buyrak klirensini pasayishi oqibatida yoshroq pasientdagi tegishli ko'rsatkichlardan taxminan 1,5 marta yuqori.
Erkaklar va ayollarda farmakokinetikada klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.
Vazn toifasidagi farqlar
Haddan tashqari yuqori yoki past tana vazni (50 kg dan past va 120 kg dan yuqori) plazmadagi rivaroksabanning kontsentrasiyasiga faqatgina ahamiyatsiz darajada ta'sir ko'rsatadi (farq 25% dan kamroqni tashkil qiladi).
Bolalar
Ushbu yosh toifasi bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Etnikaro farqlar
Evropeoid, afro-amerikalik, lotin-amerikalik, yapon yoki Xitoy etnik mansub pasientlarda farmakokinetika va farmakodinamikada klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.
Jigar etishmovchiligi
Engil darajada jigar etishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha A sinf) bilan kechuvchi jigar tsirrozi bo'lgan pasientlar rivaroksabanning farmakokinetikasida faqatgina ahamiyatsiz farq bilan xarakterlanadi, bu rivaroksabanning AUC ni o'rtacha 1,2 marta oshishi va farmakodinamik xususiyatlarida ahamiyatli farqlar yo'qligi bilan namoyon bo'ladi.
O'rtacha darajada jigar etishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha V sinf) bilan kechuvchi jigar tsirrozi bo'lgan pasientlar uchun quyidagi ko'rsatkichlar xarakterli: AUC ning o'rtacha ko'rsatkichi 2,3 marta yuqori, erkin AUC ko'rsatkichi 2,6 marta yuqori, xa qon faktori faolligini ahamiyatli (2,6 marta) pasayishi va protrombin vaqti ko'rsatkichini 2,1 marta oshishi.
O'rtacha og'irlik darajasidagi jigar etishmovchiligi bo'lgan pasientlar rivaroksabanga sezgirroq bo'lishgan, bu plazmada rivaroksabanning kontsentrasiyasi va protrombin vaqti orasidagi yuqoriroq farmakokinetik va farmakodinamik o'zaro ta'sir bilan namoyon bo'lgan.
Buyrak etishmovchiligi
Buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda rivaroksabanning ta'siri darajasini oshishi, kreatinin klirensi bo'yicha aniqlanadigan buyrak funktsiyasini teskari proportsional pasayishi kuzatiladi.
Engil (kreatinin klirensi minutiga 80-50 ml), o'rtacha og'irlikda (kreatinin klirensi <50-30 ml/minut) yoki og'ir darajadagi (kreatinin klirensi <30-15 ml/minut) buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda plazmada rivaroksaban kontsentrasiyasini muvofiq ravishda 1,4-, 1,5 - va 1,6 marta oshishi kuzatilgan.
Engil, o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda xa qon faktori faolligini umumiy susayishi protrombin vaqtini 1,3, 2,2 va 2,4 marta oshishiga muvofiq oshishida 1,5, 1,9 va 2 marta oshgan.
10 mg doza qabul qilingandan keyin rivaroksabanning mutloq Biokiraolishligi yuqori va 80-100% ni tashkil qiladi. Rivaroksaban tez so'riladi; maksimal kontsentrasiyasiga (S) tabletka qabul qilingandan keyin 2-4 soat o'tgach erishiladi. Ovqat qabul qilish 10 mg dozada rivaroksabanning AUC yoki S ga ta'sir ko'rsatmaydi.
Rivaroksabanning farmakokinetikasi o'rtacha o'zgaruvchanlik bilan xarakterlanadi. Individual o'zgaruvchanlik (variasion koeffisienti) 30% dan 40% gachani tashkil qiladi, operasion kun va keyingi kunidan tashqari, unda variasion koeffisient yuqori va 70% ni tashkil qiladi.
Taqsimlanishi
Odam organizmida rivaroksabanning katta qismi (92-95%) plazma oqsillari bilan bog'langan bo'ladi, bunda asosiy bog'lovchi komponent bo'lib zardobdagi albumin hisoblanadi. Taqsimlanish xajmi - o'rtacha, Vss taxminan 50 l ni tashkil qiladi.
Metabolizmi va chiqarilishi
Rivaroksaban asosan metabolitlari ko'rinishida (buyurilgan dozaning taxminan 2/3 qismi) siydik va axlat bilan bir xil nisbatda, shuningdek o'zgarmagan moddaning (taxminan 1/3 qismi) bevosita buyrak orqali chiqariladi. Rivaroksaban metabolizmi CYP 3A4, CYP 2J2 izofermentlari, shuningdek tsitoxrom R450 tizimiga bog'liq bo'lmagan fermentlar tomonidan amalga oshiriladi. Biotransformasiyaning asosiy sohalari bo'lib oksidlanuvchi degradasiyaga uchraydigan morfolin guruhi va gidrolizga uchraydigan amid guruhlari hisoblanadi.
Rivaroksaban R-gp (R-glikoprotein) va Bcrp (sut bezi rakiga chidamlilik oqsili) tashuvchi-oqsillar uchun substrat bo'lib hisoblanadi.
O'zgarmagan rivaroksaban odam plazmasidagi muhim birikma bo'lib hisoblanadi, ahamiyatli yoki faol aylanib yuruvchi metabolitlari plazmada aniqlanmagan. Tizimli klirensi soatiga taxminan 10 l ni tashkil qiluvchi rivaroksaban klirens darajasi past bo'lgan dori vositalariga kiritilishi mumkin. Plazmadan rivaroksabanni chiqarganda yarim chiqarilish davri yosh pasientlarda 5 dan 9 soatgachani va keksa pasientlarda – 11 dan 13 soatgachani tashkil qiladi.
Jins/keksalik yoshi
Yosh pasientlarga nisbatan keksa pasientlarda plazmadagi rivaroksabanning kontsentrasiyasi yuqori, AUC ning o'rtacha ko'rsatkichi, asosan umumiy va buyrak klirensini pasayishi oqibatida yoshroq pasientdagi tegishli ko'rsatkichlardan taxminan 1,5 marta yuqori.
Erkaklar va ayollarda farmakokinetikada klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.
Vazn toifasidagi farqlar
Haddan tashqari yuqori yoki past tana vazni (50 kg dan past va 120 kg dan yuqori) plazmadagi rivaroksabanning kontsentrasiyasiga faqatgina ahamiyatsiz darajada ta'sir ko'rsatadi (farq 25% dan kamroqni tashkil qiladi).
Bolalar
Ushbu yosh toifasi bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Etnikaro farqlar
Evropeoid, afro-amerikalik, lotin-amerikalik, yapon yoki Xitoy etnik mansub pasientlarda farmakokinetika va farmakodinamikada klinik ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.
Jigar etishmovchiligi
Engil darajada jigar etishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha A sinf) bilan kechuvchi jigar tsirrozi bo'lgan pasientlar rivaroksabanning farmakokinetikasida faqatgina ahamiyatsiz farq bilan xarakterlanadi, bu rivaroksabanning AUC ni o'rtacha 1,2 marta oshishi va farmakodinamik xususiyatlarida ahamiyatli farqlar yo'qligi bilan namoyon bo'ladi.
O'rtacha darajada jigar etishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha V sinf) bilan kechuvchi jigar tsirrozi bo'lgan pasientlar uchun quyidagi ko'rsatkichlar xarakterli: AUC ning o'rtacha ko'rsatkichi 2,3 marta yuqori, erkin AUC ko'rsatkichi 2,6 marta yuqori, xa qon faktori faolligini ahamiyatli (2,6 marta) pasayishi va protrombin vaqti ko'rsatkichini 2,1 marta oshishi.
O'rtacha og'irlik darajasidagi jigar etishmovchiligi bo'lgan pasientlar rivaroksabanga sezgirroq bo'lishgan, bu plazmada rivaroksabanning kontsentrasiyasi va protrombin vaqti orasidagi yuqoriroq farmakokinetik va farmakodinamik o'zaro ta'sir bilan namoyon bo'lgan.
Buyrak etishmovchiligi
Buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda rivaroksabanning ta'siri darajasini oshishi, kreatinin klirensi bo'yicha aniqlanadigan buyrak funktsiyasini teskari proportsional pasayishi kuzatiladi.
Engil (kreatinin klirensi minutiga 80-50 ml), o'rtacha og'irlikda (kreatinin klirensi <50-30 ml/minut) yoki og'ir darajadagi (kreatinin klirensi <30-15 ml/minut) buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda plazmada rivaroksaban kontsentrasiyasini muvofiq ravishda 1,4-, 1,5 - va 1,6 marta oshishi kuzatilgan.
Engil, o'rtacha va og'ir darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda xa qon faktori faolligini umumiy susayishi protrombin vaqtini 1,3, 2,2 va 2,4 marta oshishiga muvofiq oshishida 1,5, 1,9 va 2 marta oshgan.
Homiladorlik davrida rivaroksabanning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.
Kalamush va quyonlardagi tadqiqotlarda reproduktiv toksiklik rivojlanishiga olib keluvchi rivaroksabanning farmakologik mexanizmi bilan bog'liq (shu jumladan gemorragik asoratlar) yo'ldoshdagi o'zgarishlar bilan kechuvchi homilador urg'ochilarga uning yaqqol toksik ta'siri aniqlangan. Birlamchi teratogen ta'sirning hech qanday belgilari aniqlanmagan. Ichki qon ketishi xavfini oshishi va rivaroksabanni yo'ldosh to'sig'i orqali o'tishi haqida dalillar mavjudligi tufayli, homiladorlik davrida rivaroksobanni qo'llash mumkin emas ("Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" bo'limiga qarang).
Laktasiya davri
Emizikli onalarda rivaroksobanning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan. Kalamushlarda rivaroksaban ko'krak suti bilan chiqariladi.
Shuning uchun rivaroksobanni qabul qilish faqatgina emizish to'xtatilgandan keyingina boshlanadi ("Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" bo'limiga qarang).
Fertillik
Rivaroksaban 200 mg/kg dozalarda erkaklar yoki ayollar fertilligiga ta'sir ko'rsatmaydi.
Avtomobil va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Rivaroskaban avtomobilni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ayrim ta'sirga ega. Hushdan ketish va bosh aylanishi kabi nojo'ya reaktsiyalar "nojo'ya ta'siri" bo'limida ta'riflangan. Bunday nojo'ya reaktsiyalari bo'lgan pasientlar avtomobilni haydamasliklari va mexanizmlarni boshqarmasliklari kerak.
