Ички ва ташқи йўллар орқали Ха омилини ҳосил бўлиши билан қоннинг Х омилини фаоллашиши, коагуляцион каскадда марказий роль ўйнайди. Қоннинг Ха омили протромбинни бевосита протромбиназа комплекси орқали тромбинга айлантиради ва бу реакция, охир оқибатда, фибрин лахтасини ҳосил бўлишига ва тромбин томонидан тромбоцитларни фаоллашишига олиб келади. Xa омилнинг битта молекуласи 1000 дан ортиқ тромбин молекулаларининг ҳосил бўлишини катализлайди, бу “ тромбин портлаши” деб номланади. Бундан ташқари, протромбиназа билан боғлиқ Ха омили орқали реакция тезлиги, эркин Ха омили орқали реакция тезлиги билан солиштирганда 300 000 марта ошади, бу тромбин даражасида кескин сакрашни таъминлайди. Ха нинг селектив ингибиторлари “ тромбин портлаши” ҳосил бўлишини тўхтатиш қобилиятига эга. Натижада, Риваксажен қон ивишига қатор специфик ва умумий синамаларнинг натижаларини ўзгартиради.
Исон организмида Ха омили ингибицияси дозага боғлиқлиги кузатилган. Риваксажен протромбин вақтига дозага боғлиқ таъсир кўрсатади ва агар таҳлил учун “Неопластин” тўплами ишлатилса, плазмадаги концентрациялари билан яқин корреляция қилади (r=0,98). Бошқа реактивлар ишлатилганида натижалар фарқ қилади. Асбобнинг кўрсатмаларини секундларда олиш керак, чунки ХНН (халқаро нормаллашган нисбат) фақат кумаринлар учун калибрланган ва валидацияланган ва бошқа антикоагулянтлар учун қўллаш мумкин эмас.
Ортопедик катта операция ўтказилган пациентларда препаратни қабул қилгандан кейин 2-4 соат ўтгач, протромби вақти (Neoplastin) учун 5/95-чи фоиз ( 13-25 сония) ўзгариб туради.
Чуқур веналар тромбози (ЧВТ) ва ўпка артериясининг тромбоэмболиясини (ЎАТЭ) даволаш учун, шунингдек ЧВТ ва ЎАТЭ такрорланишини олдини олиш учун Риваксажен қабул қилаётган пациентларда, “Неопластин” тўплами ёрдамида аниқланадиган 5/95 фоизли протромбин вақти, мувофиқ кунига икки марта 15 мг доза учун 17 секунддан 32 секундгача, ва кунига бир марта 20 мг доза учун 15 секунддан 30 секундгача ўзгаради. Шунингдек Риваксажен дозага боғлиқ фаолланган қисман тромбопластин вақтини (ФҚТВ) ва HepTest, натижаларини оширади; лекин бу кўрсаткичларни Риваксаженнинг фармакодинамик самараларини баҳолаш учун ишлатиш тавсия этилмайди. Риваксажен шунингдек қоннинг Ха анти-омили фаоллигига таъсир қилмайди, лекин калибрлаш учун стандартлар йўқ.
Риваксажен билан даволаш даврида қон ивишининг кўрсаткичлари мониторингини ўтказишни зарурати йўқ.
Ривароксабан тез сўрилади; максимал концентрациясига (Cmax) таблетка қабул қилинганидан кейин 2-4 соат ўтгач эришилади.
Ичга қабул қилинганидан кейин ривароксабаннинг сўрилиши деярли тўлиқ ва биокираолишлиги 80-100% ни ташкил қилади. Овқат қабул қилиш ривароксабаннинг AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиқ остидаги майдони) ёки Cmax га (максимал концентрация) таъсир қилмайди.Оч қоринга таблетка қабул қилинганидан кейин, сўрилиш даражасини пасайиши оқибатида ривароксабаннинг биокираолишлиги 66% ни ташкил қилади. Риваксажен 20 мг овқат билан бирга қабул қилинганида AUC ни ўртача кўрсатгичи, оч қоринга қабул қилганда аниқланган кўрсатгич билан солиштирганда 39% га ошиши кузатилади, бу деярли тўлиқ биокираолишлигини ва ичга қабул қилинганида юқори биокираолишини кўрсатади. Риваксажен 15 мг ва 20 мг ни овқат қабул қилиш билан бирга қабул қилиш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Овқат қабул қилиш шароитларида Риваксажен 10 мг, 15 мг ва 20 мг дозаларнинг пропорционаллиги билан характерланади. Ривароксабаннинг фармакокинетикаси ўртача ўзгарувчанлик билан характерланади; шахсий ўзгарувчанлик (вариацион коэффициент) 30% дан 40% гачани ташкил қилади.
Тақсимланиши
Одам организмида ривароксабаннинг кўп қисми (92-95%) плазма оқсиллари билан боғланган, бунда асосий боғловчи компонент зардоб альбуминидир. Тақсимланиш ҳажми – ўртача, VSS тахминан 50 л ни ташкил қилади.
Метаболизми ва чиқарилиши
Ривароксабан асосан метаболитлари шаклида (буюрилган дозасини тахминан 2/3) сийдик ва аҳлат билан тенг нисбатларда чиқарилади. Дозанинг учдан бир қисми ўзгармаган ҳолда бевосита буйрак экскрецияси орқали, асосан фаол буйрак секрецияси билан чиқарилади. Ривароксабаннинг метаболизми CYP 3A4, CYP 2J2 изоферментлари, шунингдек цитохром Р450 тизимига боғлиқ бўлмаган ферментлар томонидан амалга оширилади. Биотрансформациясининг асосий жойи, оксидланишли деградацияга дучор бўлувчи морфолин гуруҳи ва гидролизга учровчи амид гуруҳлари ҳисобланади.
In vitro шароитда олинган маълумотлар бўйича, ривароксабан P-gp (Р-гликопротеини) олиб ўтувчи-оқсиллар ва Bcrp (сут безининг ракига чидамли оқсил) учун субстрат ҳисобланади.
Ўзгармаган ривароксабан одам плазмасидаги жуда муҳим бирикма ҳисобланади, аҳамиятли ёки фаол айланиб юрувчи метаболитлари плазмада аниқланмаган. Тизимли клиренси тахминан соатига 10 л ни ташкил қилувчи ривароксабан, клиренси паст дори воситаларига киритилиши мумкин. Ривароксабанни плазмадан чиқарилишида ярим чиқарилишининг терминал даври ёш пациентларда 5 соатдан 9 соатгачани ва кекса пациентларда – 11 соатдан 13 соатгачани ташкил қилади.
Жинс
Эркаклар ва аёлларда фармакокинетикасининг клиник аҳамиятли фарқлари аниқланмаган.
Кексалар
Кекса пациентларда плазмадаги ривароксабаннинг концентрацияси ёш пациентлардагига қараганда юқори, AUC ни ўртача қиймати ёш пациентлардаги шу қийматдан, асосан пасайган умумий ва буйрак клиренси оқибатида, тахминан 1,5 марта юқори.
Турли вазн тоифалари
Ўта кичик ёки катта тана вазни (50 кг дан кам ва 120 кг дан кўп) плазмадаги ривароксабаннинг концентрациясига фақат аҳамиятсиз таъсир қилади (фарқи 25% дан камроқни ташкил қилади). Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Болалар
Болалар ва 18 ёшдан кичик ўсмирларда хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.
Ирқлараро фарқлар
Европоид, афро-америка, лотин америкаси, япон ёки хитой ирқига мансуб бўлган пациентлардаги фармакокинетикаси ва фармакодинамикасида клиник аҳамиятли фарқлар кузатилмаган.
Жигар етишмовчилиги
Жигар циррози ва енгил даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича А синфи) ривароксабаннинг фармакокинетикаси назорат гуруҳи соғлом синалувчиларнинг мувофиқ кўрсатгичларидан фақат аҳамиятсиз фарқланган (ривароксабаннинг AUC ни ўртача 1,2 марта ошиши аниқланган).
Жигар циррози ва оғирлиги ўртача даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича В синфи) ривароксабаннинг ўртача, соғлом кўнгилликлар билан солиштирганда аҳамиятли (2,3 марта) юқори бўлган. AUC билан боғлиқ бўлмаган ошиш 2,6 марта бўлган. Бу пациентларда шунингдек ривароксабаннинг буйрак экскрециясини, буйраклар фаолиятини ўртача бузилиши бўлган пациенталардаги билан ўхшаш пасайиши бўлган.
Ха омилининг фаоллигини бостирилиши, соғлом кўнгиллилардагига нисбатан кучлироқ ифодаланган (2,6 марта). Протромбин вақти хам соғлом кўнгиллилардаги кўрсатгичлардан 2,1 марта юқори бўлган. Ўртача жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар ривароксабанга сезувчанроқ бўлганлар, бу айниқса ривароксабаннинг плазмадаги концентрацияси ва протромбин вақти орасидаги яқинроқ фармакокинетик ва фармакодинамик ўзаро боғлиқлик билан ифодаланади.
Риксаженни клиник аҳамиятли қон кетиши хавфини белгиловчи, шу жумладан Чайлд-Пью бўйича В ва С синфи пациентларда, коагулопатия билан кечувчи жигар касалликлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Буйрак етишмовчилиги
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ривароксабаннинг креатинин клиренси бўйича аниқланадиган буйрак фаолиятини пасайишига тескари пропорционал ўзаро таъсири даражасини ошиши кузатилади.
Енгил (креатинин клиренси минутига 80-50 мл), ўртача оғир (креатинин клиренси минутига 30-49 мл), ёки оғир (креатинин клиренси минутига 15-29 мл) буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда, плазмада ривароксабаннинг концентрациясини (AUC) мувофиқ 1,4-, 1,5- ва 1,6 марта ошиши кузатилган.
Фармакодинамик самараларининг мувофиқ ошиши яққолроқ бўлган.
Енгил, ўртача оғир ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қонда Ха омили фаоллигини умумий бостирилиши соғлом кўнгиллилар билан солиштирганда, протромбин вақтининг мувофиқ 1,3, 2,2 ва 2,4 марта ошишида 1,5, 1,9 ва 2 марта ошган.
Креатинин клиренси ≤15 мл/мин бўлган пациентларда Риваксаженни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ, шунинг учун препаратни бу гуруҳ пациентларда қўллаш тавсия этилмайди. Қон плазмаси оқсиллари билан жадал боғланишини ҳисобга олиб, диализ ўтказилганида ривароксабиннинг чиқарилмаслиги кутилади.
Креатинин клиренси минутига 30-15мл бўлган пациентларда, Риваксажен қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Асосий касаллик туфайли оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қон кетиши ва тромбоз хавфи юқори бўлади.
Риваксаженни ҳомиладорлик давридаги аёлларда қўллаш мумкин эмас.
Риваксаженнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги эмизиш давридаги аёлларда аниқланмаган. Шунинг учун Риваксаженни фақат эмизиш тўхтатилганидан кейин қўллаш мумкин.
Репродуктив ёшдаги аёллар
Репродуктив қобилияти сақланган аёллар Риваксажен билан даволаниш даврида контрацепциянинг самарали усулларини ишлатишлари керак.
RIVAKSAJEN tabletkalari 20mg N30
RIVAKSAJEN tabletkalari 15mg N30
RIVAKSAJEN tabletkalari 10mg N30
