− криптококкли менингит;
− кокцидиоидоз;
− инвазив кандидозлар;
− шиллиқ қаватлар кандидозлари, шу жумладан оғиз-ҳалқум кандидози ва қизилўнгач кандидози, кандидурия, тери ва шиллиқ қаватларнинг сурункали кандидози;
− маҳаллий даволаш самара бермаганида сурункали атрофик кандидозни (тиш протезларидан фойдаланишдан келиб чиққан кандидоз) даволашда қўлланилади.
Катталарда қуйидаги каби касалликларни:
− ривожланиши хавфи юқори бўлган пациентларда криптококкли менингитни қайталанишини;
− ОИТВ бўлган пациентларда ривожланиши хавфи юқори бўлган оғиз-ҳалқум кандидози ва қизилўнгач кандидозини қайталанишини;
− узоқ муддатли нейтропенияли пациентларда (масалан, кимё терапиясини қабул қилаётган қон хавфли касалликлари бўлган пациентларда ёки пациентларда гемопоэтик ўзак ҳужайраларни трансплантацияси ўтказилаётганда) кандидозли инфекцияларни олдини олишда қўлланилади.
Флуконазол болаларга шиллиқ қаватлар кандидозларини (оғиз-ҳалқум кандидозини, қизилўнгач кандидозини), инвазив кандидозларни, криптококкли менингитни даволаш ва иммунитети пасайган пациентларда кандидозли инфекцияларни олдини олиш учун болаларга туғилишидан бошлаб буюрилади. Препаратни болаларда ривожланиши хавфи юқори бўлган криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш учун самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш сифатида қўллаш мумкин. Флуконазол препарати билан даволашни культурал ва бошқа лаборатория таҳлиллари натижалари олинишига қадар бошлаш мумкин; натижалар олинганидан кейин антибактериал даволашга мос равишда тузатиш киритиш лозим.
Флуконазолни суткада 400 мг ва ундан юқори дозаларда кўп марта қўлланадиган пациентларга (кўп марта қўллашда ўзаро таъсирлашишига доир тадқиқотлар натижаларига мувофиқ) флуконазол ва терфенадинни бир вақтда қўллаш.
Флуконазолни ва QT интервалини узайтирувчи ва CYP3А4 ферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган бошқа дори воситаларини (масалан, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин ва эритромицинни) бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Флуконазол, триазоллар синфига мансуб замбуруғларга қарши восита – эргостеролни синтез қилиш учун замбуруғли ферментларнинг кучли ва селектив ингибитори. Унинг дастлабки таъсир механизми – Р450 цитохроми билан ифодаланган замбуруғли 14 альфа-ланостерол-деметилизациясини сўндириш бўлиб, бу замбуруғли эстрагол биосинтезини ажралмас босқичи ҳисобланади. 14 альфа-метил-стеролларни тўпланиши замбуруғ ҳужайрасининг мембранасидаги эргостеролни кейинги йўқотиш билан боғланади ва флуконазолни замбуруғларга қарши фаоллиги учун жавоб бериши мумкин. Флуконазол сут эмизувчиларнинг Р450 цитохроми ферментларининг турли тизимларига нисбатан Р450 цитохромининг замбуруғли ферментларига селектив ҳисобланади.
Флуконазолни 28 кун давомида суткада 50 мг дозада қўлланилиши эркакларда қон плазмасида тестостерон даражасига ёки репродуктив ёшдаги аёлларда эндоген стероидлар даражасига таъсир кўрсатмайди. Флуконазол суткада 200 - 400 мг дозада эндоген стероидлар даражасига ёки эркак жинсидаги соғлом кўнгиллиларда АКТГ ни рағбатлантиришга нисбатан жавобга клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Антипирин билан ўзаро таъсирига доир ўрганиш 50 мг флуконазолни бир марта ёки кўп марта қўллаш антипирин метаболизмига таъсир кўрсатмаслигини намоён қилган.
In vitro шароитдаги сезувчанлик.
Флуконазол кўпроқ учрайдиган Candida турларига (шу жумладан C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) нисбатан замбуруғларга қарши фаолликни in vitro шароитда намоён қилади. C.glabrata флуконазолга кенг диапазондаги сезувчанликни намоён қилади, айни вақтда C.krusei унга нисбатан резистент бўлади.
Шунингдек флуконазол Cryptococcus neoformans ва Cryptococcus gattii ҳам, Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ва Paracoccidioides brasiliensis эндемик моғор замбуруғларига ҳам қарши фаолликни in vitro шароитда намоён қилади.
Резистентлик механизми
Candida туркумидаги микроорганизмлар замбуруғга қарши азонал воситаларга кўп сонли резистентлик механизмларини намоён қилади. Флуконазол битта ёки ундан ортиқ резистентлик механизмларига эга бўлган замбуруғлар штаммларига қарши юқори минимал ингибиция қилувчи концентрацияни намоён қилади, бу in vivo шароитда самарадорлигига ва клиник амалиётда салбий таъсир кўрсатади. Кўпинча флуконазолга сезгир бўлмаган C. Albicans турларидан бошқа Candida spp. суперинфекция ривожланиши ҳоллари ҳақида хабар берилган (масалан Candida krusei). Бундай ҳолларни даволаш учун замбуруғларга қарши муқобил воситаларни қўллаш лозим.
Назорат нуқталари (антимикроб воситаларга сезувчанликни ўрганиш бўйича Европа қўмитасининг таърифига кўра).
Фармакокинетик/фармакодинамик ахборотни, in vitro шароитдаги сезувчанликни ва клиник жавобни ўрганишга доир тадқиқотларга асосланган ҳолда Candida туркумидаги микроорганизмларга флуконазол учун назорат нуқталари аниқланган. Улар маълум тур билан боғлиқ бўлмаган, кўпроқ даражада фармакокинетик/фармакодинамик ахборот асосида аниқланган ва минимал ингибиция қилувчи концентрация бўйича маълум турларга тақсимланишга боғлиқ бўлмаган назорат нуқталарига ҳамда маълум тур билан боғлиқ бўлган, одамдаги инфекциялар билан энг кўп ассоциацияланадиган назорат нуқталарига ажратилган. Ушбу назорат нуқталари қуйида келтирилган.
|
Замбуруғларга қарши восита |
Маълум тур билан боғлиқ назорат нуқталари S ≤/R> |
Маълум тур билан боғлиқ бўлмаган назорат нуқталари α S ≤ / R > |
||||
|
Candida albicans |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicals |
||
|
Флуконазол |
2/4 |
IE |
* |
2/4 |
2/4 |
2/4 |
S – сезувчан;
R – резистент;
α – маълум тур билан боғлиқ бўлмаган назорат нуқталари, кўп даражада фармакокинетик/фармакодинамик ахборот асосида аниқланади ва маълум турларга минимал ингибиция қилувчи концентрация бўйича тақсимланишга боғлиқ бўлмайди. Улар фақат махсус назорат нуқтаси мавжуд бўлмаган микроорганизмлар учун текширилган;
* – сезувчанликка текшириш тавсия этилмаган, чунки мазкур тур дори воситаси билан даволаш мақсади бўлиб ҳисобланмайди;
IE – мазкур тур дори билан даволаш мақсади бўлиб ҳисобланишига далиллар етарли эмас.
Фармакокинетикаси
Флуконазолнинг фармакокинетик хусусиятлари вена ичига юборилганда ва перорал қўлланганида бир хил бўлади.
Сўрилиши
Флуконазол перорал қўлланганида яхши сўрилади, қон плазмасида препаратнинг даражаси ва тизимли биокираолишлиги эса қон плазмасида 90% флуконазол даражасидан ошади, бунга препаратни вена ичига юборилганида эришилади. Овқатланиш билан бир вақтда қабул қилиниши перорал қўлланганида препаратнинг сўрилишига таъсир кўрсатмайди. Қон плазмасида максимал концентрацияга препарат қабул қилинганидан кейин 0,5 - 1,5 соат ўтгач эришилади. Қон плазмасидаги концентрация дозага пропорционал бўлади. Биринчи кунда одатдаги суткалик дозадан икки марта ортиқ бўлган юқори доза қўлланганида даволашнинг иккинчи кунида 90% даражасидаги мувозанат концентрациясига эришилади.
Тақсимланиши
Тақсимланиш ҳажми организмда сувнинг умумий миқдорига тахминан тенг. Қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши паст даражада (11 - 12%).
Флуконазол организмнинг барча ўрганилаётган суюқликларига яхши киради. Сўлакда ва балғамда флуконазол даражаси қон плазмасида препаратнинг концентрациясига ўхшаш бўлади. Замбуруғли менингит билан касалланган пациентларда орқа мия суюқлигида флуконазол даражаси қон плазмасидаги концентрациясининг 80% га етади.
Зардобдаги концентрациялардан юқори бўлган флуконазолнинг теридаги юқори концентрацияларига мугуз қаватида, эпидермисда, дермада ва терда эришилади. Суткада 1 марта 50 мг дозада қўлланилганида флконазол концентрацияси 12 кунлик даволашдан кейин 73 мкг/г ни, даволаш тамомланганидан кейин 7 кун ўтгач эса ҳамон 5,8 мкг/г ни ташкил этган. Ҳафтада 1 марта 150 мг доза қўлланилганида даволашнинг
7-кунида флуконазолнинг концентрацияси 23,4 мкг/г ни; кейинги доза қўлланилганидан кейин 7 кун ўтгач концентрация ҳамон 7,1 мкг/г ни ташкил этган.
Ҳафтада 1 марта 150 мг дозада 4 ой қўлланилганидан кейин тирноқларда флуконазол концентрацияси соғлом кўнгиллиларда 4,05 мкг/г ни ва тирноқ касалликларида 1,8 мкг/г ни ташкил этган; даволаш тамомланганидан кейин 6 ой ўтгач флуконазол тирноқ намуналарида аниқланган.
Биотрансформацияси
Флуконазол оз даражада метаболизмга учрайди. Радиоактив изотоплар билан нишонланган доза юборилганида флуконазолнинг фақат 11% и ўзгарган кўринишда сийдик билан чиқарилади. Флуконазол CYP2С9 ва CYP3A4 изфеорментларининг селектив ингибитори, шунингдек CYP2С19 ферменти ингибитори бўлиб ҳисобланади.
Чиқарилиши
Қон плазмасидан флуконазолни ярим чиқарилиши даври тахминан 30 соатни ташкил этади. Препаратнинг катта қисми буйраклар орқали чиқарилади, шу билан бирга юборилган дозанинг 80% и сийдикда ўзгармаган кўринишда аниқланади. Флуконазол клиренси креатинин клиренсига пропорционал. Айланиб юрувчи метаболитлари аниқланмаган.
Қон плазмасидан узоқ муддатли ярим чиқарилиши даври вагинал кандидозда препаратни бир марта қўллаш, шунингдек бошқа кўрсатмаларда препаратни ҳафтада 1 марта қўллаш имконини беради.
Буйрак етишмовчилиги
Оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда (калавалар фильтрацияси тезлиги <20 мл/минут) ярим чиқарилиш даври 30 соатдан 98 соатга қадар кўпаяди. Шу сабабли пациентларнинг ушбу тоифасида флуконазол дозасини пасайтириш зарур. Флуконазол гемодиализ йўли билан, кам даражада интраперитонеал диализ йўли билан чиқарилади. 3 соат давом этадиган гемодиализ сеанси қон плазмасида флуконазол даражасини 50% га пасайтиради.
Болалар
Фармакокинетика бўйича маълумотлар 5 та тадқиқот: бир марталик қўллашга доир 2 та тадқиқот, кўп марталик қўллашга доир 2 та тадқиқот ва чала туғилган чақалоқларда қўллашга доир 1 тадқиқот вақтида 113 та болаларда баҳоланган.
9 ойликдан 15 ёшгача бўлган болаларга 2 - 8 мг/кг флуконазол юборилганидан кейин AUC 1 мг/кг дозага тахминан 38 мкг*соат/мл ни ташкил этган. Кўп марталик қўллашдан кейин қон плазмасидан флуконазолни ярим чиқарилиш даври 15 ва 18 соат оралиғида бўлган; тақсимланиш ҳажми 880 мл/кг ни ташкил этган. Қон плазмасидан тахминан 24 соатни ташкил этган кўпроқ давом этган ярим чиқарилиши даври флуконазолни бир марталик қўлланилганидан кейин содир бўлган. Ушбу кўрсаткич 3 мг/кг дозани 11 кундан 11 ойликкача бўлган болаларга вена ичига бир марталик қўлланилганидан кейин флуконазолни қон плазмасидан ярим чиқарилиши даври билан бир хил бўлган. Ушбу ёш гуруҳидаги пациентларда тақсимланиш ҳажми тахминан 950 мл/кг ни ташкил этган.
Флуконазолни янги туғилган чақалоқларда қўллаш тажрибаси гестация муддати тахминан 28 ҳафта бўлган 12 нафар чала туғилган болаларда ўтказилган фармакокинетика тадқиқотлари билан чекланади. Биринчи доза юборилганида боланинг ўртача ёши 24 соатни (9 соатдан 36 соатгача) ташкил этган; туғилганида ўртача вазни 900 г ни (750 г дан 1100 г гача) ташкил этган. 7 та пациент учун тадқиқотлар протоколи бажарилган. Энг кўпи билан флуконазолнинг вена ичига 5 та инъекцияси 6 мг/кг дозада ҳар 72 соатда юборилган. Ярим чиқарилиш даври биринчи кунда 74 соатни (44 - 185) ташкил этган, сўнгра 7-кунда 53 соатгача (30 - 131) ва 13 - кунда 47 (27 - 68) соатгача пасайган. Эгри чизиқ остидаги майдон (мкг * соат/мл) биринчи кунда 271 (173 - 385) ни ташкил этган, 7-кунда 490 (292 - 734) га қадар кўпайган, сўнгра 13-кунда 360 (167 - 566) га қадар камайган. Тақсимланиш ҳажми (мл/кг) биринчи кунда 1 183 (1070-1470) ни ташкил этган, 7-кунда 1184 (510 - 2130) га қадар ва 13-кунда 1328 (1040 - 1680) га қадар кўпайган.
Кекса ёшдаги пациентларда
Фармакокинетика тадқиқотлари 50 мг флуконазолни перорал қабул қилган 22 нафар (65 ёш ва ундан юқори бўлган) пациент иштирокида ўтказилган. Иштирокчиларнинг 10 тасида бир вақтда диуретиклар қўлланилган. Cmax 1,54 мкг/мл ни ташкил этган ва флуконазол қабул қилинганидан кейин 1,3 соат давомида унга эришилган. AUC ни ўртача қиймати 76,4 ± 20,3 мкг * соат/мл ни ташкил этган. Ярим чиқарилиш даври 46,2 соат ни ташкил этган. Ушбу фармакокинетика кўрсаткичлари ёш соғлом кўнгиллилардаги айнан шу каби кўрсаткичларга нисбатан юқоридир. Диуретикларни бир вақтда қўллаш Cmax ва AUC га сезиларли таъсир кўрсатмаган. Шунингдек ушбу ёш гуруҳидаги пациентларда креатинин клиренси (минутига 74 мл), сийдик билан ўзгармаган кўринишда чиқарилган флуконазол фоизи (0 - 24 соат, 22%) ва флуконазолни буйрак клиренси (минутига 0,124 мл/кг) ёш кўнгиллилардаги айнан шу каби кўрсаткичларга нисбатан паст бўлган. Шунинг учун кекса ёшдаги пациентларда фармакокинетикани ўзгариши буйрак функцияси кўрсаткичларига боғлиқ эканлиги ўз-ўзидан кўриниб турибди.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсикликни намоён қилган. Ҳомиладорлик даврида флуконазолнинг одатдаги дозаларини ва флуконазол билан даволаш қисқа курсларини қўллаш мумкин эмас, ўта зарурат бўлган ҳоллар бундан мустасно.
Ҳомиладорлик даврида флуконазолнинг юқори дозаларини ва/ёки флуконазол билан даволаш қисқа курсларини қўллаш мумкин эмас, ҳаёт учун хавф туғдирадиган инфекциялар бундан мустасно.
Флуконазол она сутига киради ва қон плазмасидагига нисбатан камроқ концентрацияга эришади. Эмизишни флуконазолнинг 200 мг ёки ундан камни ташкил этадиган одатдаги дозасини бир марта қўлланилганидан кейин давом эттириш мумкин.
Флуконазолни кўп марта қўлланилганида ёки флуконазолнинг юқори дозалари қўлланилганида эмизиш мумкин эмас.
Болалар. Препарат болаларга улар туғилишидан бошлаб қўлланилади.
NOFLUK infuziya uchun eritma 100ml 2mg/ml
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
Flukonazol
