Farmakodinamikasi
Таъсир механизми
Цистеинил лейкотриенлар (LTC4, LTD4, LTE4) турли ҳужайралар, шу жумладан семиз ҳужайралар ва эозинофиллардан ажралиб чиқадиган кучли таъсир этувчи яллиғланиш эйкозаноидлари ҳисобланади. Ушбу муҳим астма олди медиаторлар цистеинил лейкотриен (CysLT) рецепторлари билан боғланади. 1-турдаги (CysLT1) CysLT рецептори одам нафас йўлларида (шу жумладан, силлиқ мушакли ҳужайралар ва нафас олиш йўллари макрофагларида) ва бошқа яллиғланиш олди ҳужайраларида (шу жумладан, эозинофиллар ва айрим миелоид ўзак ҳужайраларда) аниқланган.
Цистеинил лейкотриенлар патофизиологик бронхиал астма ва аллергик ринит билан ўзаро боғланган. Астмада лейкотриенга боғлиқ самаралар бронхоспазмни, шиллиқ секрецияси кўпайишини, қон томирлар ўтказувчанлиги ошишини ва эозинофиллар сони кўпайишини ўз ичига олади. Цистеинил лейкотриенлар билан интраназал синамада бурун нафас йўллари резистентлиги ошиши ва бурун битиб қолиши симптомлари намойиш этилган.
Монтелукаст фаол перорал бирикма бўлиб, у юқори аффинлик ва селективлик билан CysLT1 рецептори билан боғланади. Клиник тадқиқотларда монтелукаст бор-йўғи 5 мг дозада LTD4 орқали нафас олиш билан чақирилган бронхлар торайишига тўсқинлик қилади. Ичга қабул қилингандан сўнг 2 соат давомида бронходилатация кузатилади. Монтелукаст билан чақирилган бронходилатация самараси бета-агонистлар самарасини тўлдиради. Монтелукаст билан даволаш антиген рағбатлантирилиши билан қўзғатилган бронхоспазмнинг ҳам эрта, ҳам кечки босқичини ингибиция қилади. Монтелукаст, плацебога нисбатан, катта ёшдаги пациентлар ва болаларда периферик қондаги эозинофилларни камайтиради. Монтелукаст билан даволаш, алоҳида тадқиқотда астманинг клиник назорати бир вақтда яхшиланган ҳолатда, нафас йўлларида (балғамда) ва периферик қонда эозинофиллар миқдорини сезиларли камайтирган.
Farmakologik ta'sir
Сўрилиши
Монтелукаст ичга қабул қилинганидан сўнг тез сўрилади. Қобиқ билан қопланган таблеткалар 10 мг дозада қабул қилинганида катта ёшдаги одамлар қон плазмасида ўртача чўққи концентрациясига (Cmax) оч қоринга қабул қилинганидан сўнг (Tmax) 3 соатдан кейин эришилади. Ичга қабул қилинганда ўртача биокираолишлик даражаси 64% ни ташкил этади. Перорал қўлланилганида одатдаги овқат қабул қилиниши биокираолишлик ва Cmax даражаларига таъсир этмайди. Қобиқ билан қопланган таблеткалар 10 мг дозада овқатланиш вақтидан қатъий назар буюрилган клиник тадқиқотларда хавфсизлиги ва самарадорлиги намойиш этилган.
Тақсимланиши
Монтелукаст қон плазмаси оқсиллари билан 99% дан кўпроқ боғланади. Монтелукастнинг мувозанатли ҳолатида тақсимланиш ҳажми 8-11 литрни ташкил этади. Радиоактив нишонланган монтелукаст билан каламушларда ўтказилган тадқиқотлар гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтилгандан сўнг минимал тақсимланишни кўрсатади. Бундан ташқари, радиоактив нишонланган материалнинг концентрациялари доза юборилганидан сўнг 24 соатдан кейин барча бошқа тўқималарда минимал бўлган.
Метаболизми
Монтелукаст фаол метаболизмга учрайди. Терапевтик дозалар қўлланилган тадқиқотларда қон плазмасида монтелукаст метаболитларининг концентрациялари катта ёшдаги пациентлар ва болаларда мувозанатли ҳолатда аниқланиш чегарасидан пастроқ бўлган. P450 2C8 цитохроми монтелукаст метаболизмида асосий фермент бўлиб ҳисобланади. CYP 3A4 ва 2C9 метаболизмга бироз қўшимча ҳисса қўшиши мумкин, гарчи, итраконазол, CYP 3A4 ингибитори ҳар куни 10 мг дозада монтелукаст қабул қилган соғлом кўнгиллиларда монтелукастнинг фармакокинетик кўрсаткичларини ўзгартирмаслиги кўрсатилган бўлса ҳам. Одам жигари микросомалари билан In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлари натижаларига мувофиқ Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 ёки 2D6 цитохромлари, қон плазмасида монтелукастнинг терапевтик концентрацияларини ингибиция қилмайди. Монтелукастнинг даволовчи самарасида метаболитлар роли минималдир.
Чиқарилиши
Соғлом катта ёшдаги одамларда монтелукастнинг плазма клиренси ўртача 45 мл/минутни ташкил этади. Радиоактив нишонланган монтелукаст перорал қўлланилганидан сўнг 86% радиоактивлик ахлат билан ва <0.2% – 5 кун давомида сийдик билан чиқарилади. Монтелукаст ва унинг метаболитлари деярли бутунлай ўт билан чиқарилади, бунга монтелукаст перорал қўлланилганидаги биокираолишлик баҳоланишлари далолат беради.
Алоҳида пациентлар гуруҳи
Кекса ёшдаги пациентлар ёки енгил даражадан ўрта оғирлик даражасигача жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар учун дозаларга тузатиш киритилишига зарурат йўқ. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда тадқиқотлар ўтказилмаган. Монтелукаст ва унинг метаболитлари ўт билан чиқарилиши туфайли буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритилиши талаб қилинмайди. Оғир даражали (Чайлд-Пью шкаласи бўйича баҳо >9) жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда монтелукаст фармакокинетикаси тўғрисида маълумотлар йўқ. Монтелукаст юқори (катта ёшдаги одамлар учун терапевтик дозалардан 20-60 марта юқори) дозаларда қабул қилинганида қон плазмасида теофиллин концентрацияси пасайиши кузатилган. Кундалик 10 мг терапевтик доза қабул қилинганида ушбу самара қайд этилмаган.
