У рак организм бўйлаб тарқалган ҳолларда қўлланади ва бошқа дори воситалари ёрдам бермаган ёки тўғри келмаган ҳолларда қўлланади.
Агар Сиз трифлуридин, типирацил ёки ердамчи компонентларига нисбатан аллергия билан азият чекаётган бўлсангиз.
Агар юқорида келтирилганлар Сизга тегишли бўлса, Лонсурфни қабул қилманг. Шубҳаланганда, Лонсурфни қабул қилишдан аввал шифокорга мурожаат қилинг.
Лонсурф таркибига нуклеозиднинг ўсмага қарши тимидин аналоги ҳисобланувчи трифлуридин ва тимидинфосфорилаза (Тфаза) ингибитори ҳисобланувчи типирацил гидрохлорид 1:0,5 моляр нисбатда (масса бўйича нисбати 1:0,471) сақлайди.
Рак ҳужайраларига тушиб, трифлуридин тимидинкиназа таъсири остида фосфорланишга учрайди, сўнг ҳужайраларда дезоксирибонуклеин кислота (ДНК) субстратигача метаболизмга учрайди ва ДНКга тўғридан тўғри ўрнашади, бунинг натижасида у ДНК функцияси бузади ва ҳужайра пролиферациясини ингибиция килади.
Аммо трифлуридин ичга қабул қилингандан сўнг ТФаза таъсири остида тез парчаланади ва жигардан биринчи ўтишидаёқ фаол метаболизмга учрайди, шунинг учун препарат таркибига ТФаза ингибитори – типирацил гидрохлорид киритилган.
Клиника олди тадқиқотларда, трифлуридин ва типирацил гидрохлорид колоректал ракнинг 5-фторурацил (5-ФУ)га ҳам сезгир, ҳам турғун ҳужайравий чизиқларига нисбатан ракга қарши фаоллик намоён қилган.
Трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг бир қанча инсон ўсмаларининг ксенотрансплантантларига қарши цитотоксик таъсири ДНКга ўрнатилган трифлуридин миқдорига кучли равишда боғлиқ бўлган, бу эса, эҳтимол, препаратнинг асосий таъсир механизмини таърифлайди.
Фармакодинамик самаралари
Тарқалган катта ўсмалари бўлган пациентлар иштирокидаги очиқ тадқиқотда, Лонсурф плацебо билан таққослаганда, QT/QTc оралиғининг узайишига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.
[14C]-трифлуридин сақловчи Лонсурф ичга қабул қилингандан сўнг, қабул қилинган трифлуридиннинг 57% сўрилган ва қабул қилинган дозанинг фақат 3% ахлат билан чиқарилган. [14C]-типирацил гидрохлорид сақловчи Лонсурф ичга қабул қилингандан сўнг, қабул қилинган типирацил гидрохлориднинг энг камида 27% ва умумий радиофаол дозанинг 50% ахлатда аниқланган, бу эса типирацил гидрохлориднинг меъда ичак йўлларида ўртача сўрилишини кўрсатади.
Лонсурф бир марта (35 мг/м2) қабул қилингандан сўнг, тарқалган катта ўсмалари бўлган пациентларда трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг қон плазмасида максимал концентрацияга эришиш ўртача вақти (tmax) мувофиқ равишда тахминан 2 ва 3 соатни ташкил қилади.
Лонсурфни кўп марталик (35 мг/м2/суткада 2 марта, ҳафтада 5 кун, 2 кун танаффус билан 2 ҳафта мобайнида ва сўнгра, 14 кунлик танаффус, цикл ҳар 4 ҳафтада такрорланади) қабул қилишнинг фармакокинетик (ФК) таҳлилида, концентрация-вақт эгри чизиқ остидаги майдон 0 дан Лонсурфни кўп марталик (1 цикл 12 кун) қабул қилишдан сўнг, миқдорий аниқлашга имкон берувчи трифлуридиннинг сўнгги концентрацияси (AUC0-last) бир марта (1 циклнинг 1 куни) қабул қилинганга нисбатан тахминан 3 баробар кўп, максимал концентрация (Cmax) эса – тахминан 2 баробар кўп бўлган.
Шунга қарамай, типирацил гидрохлориднинг кумуляцияси ва Лонсурфни қабул қилишдаги кейинги циклларда (Цикл 2 ва 3, кун 12) трифлуридиннинг кейинги кумуляциялари содир бўлмаган.
Лонсурфни кўп марта (35 мг/м2/суткада 2 марта) қабул қилгандан сўнг, тарқалган катта ўсмалари бўлган пациентларда трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг қон плазмасида максимал концентрацияга эришиш ўртача вақти (tmax) мувофиқ равишда тахминан 2 ва 3 соатни ташкил қилган.
Типирацил гидрохлориднинг таъсири
Лонсурфни бир марта қабул қилгандан сўнг (35 мг/м2), фақат трифлуридин (35 мг/м2/)ни қабул қилиш билан солиштирилганда, нисбатан камроқ ўзгарувчанликда, трифлуридиннинг AUC0-last ўртача қиймати 37 марта, Cmax қиймати эса 22 марта ортган.
Овқатланишга таъсири
Катта ўсмалари бўлган 14 пациент Лонсурфни кўп миқдорда ёғ сақлаган юқори калорияли стандартланган овқат порциясидан сўнг бир марта35 мг/м2 дозада қабул қилишганда, трифлуридин концентрация-вақт эгри чизиқ остидаги майдон (AUC) ўзгармаган, лекин трифлуридин Cmax ҳамда типирацил гидрохлориднинг Cmax ва AUC препаратни оч қоринга қабул қилгандагига нисбатан тахминан 40% га камайган. Клиник тадқиқотларда Лонсурф нонушта ва кечки овқатдан сўнг 1 соат ичида қабул қилинган.
Тақсимланиши
Трифлуридиннинг 96%дан кўпроғи инсон плазмаси оқсиллари, асосий ўринда, зардоб альбумини билан боғланади. Типирацил гидрохлориднинг плазма оқсиллари билан боғланиши камида 8% ташкил қилади. Лонсурфни бир марта (35 мг/м2) қабул қилгандан сўнг тарқалган катта ўсмали пациентларда трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг тахминий тақсимланиш ҳажми (Vd/F) мувофиқ равишда 21 л ва 333 л ни ташкил қилган.
Биотрансформацияси
Трифлуридин, асосан, ТФаза таъсири остида ТФУ нофаол метаболити пайдо бўлиши билан метаболизмга учраш орқали чиқарилади. Сўрилгандан кейин, трифлуридин метаболизмга учрайди ва сийдик орқали ТФУ ва трифлуридин глюкуронид изомерлари кўринишида чиқарилади. Бошқа иккиламчи метаболитлар 5--карбоксиурацили 5-карбокси-2’-дезоксиуридин ҳам аниқланган, бироқ плазма ва сийдикда улар кичик ёки из қолдирадиган миқдорда учрайди.
Типирацил гидрохлорид инсон жигарининг S9 да ва инсон музлатилган гепатоцитларида метаболизмга учрамаган. Инсон плазмаси, сийдиги ва ахлатида асосий компонент типирацил гидрохлорид, асосий метаболит эса 6-гидроксиметилурацил бўлган.
Чиқарилиши
Лонсурф дозалаш ва қабул қилиш тартибига доир тавсияномаларга мувофиқ кўп марта қабул қилингандан сўнг, трифлуридиннинг ўртача ярим чиқарилиш даври (t1/2) 1 цикл 1 кунда ва 1 цикл 12 кунда мос равишда 1,4 соат ва 2,1 соатни ташқил килган. Типирацил гидрохлориднинг t1/2 ўртача қиймати 1 цикл 1 кун ва 1 цикл 12 кунда мос равишда 2,1 соат ва 2,4 соатни ташкил қилган.
Лонсурф бир марта (35 мг/м2) ичга қабул қилингандан сўнг тарқалган катта ўсмалари бўлган пациентларда трифлурадин ва типирацил гидрохлорид клиренси (CL/F) ичга қабул қилингандан сўнг мос равишда 10,5 л/с ва 109 л/с ни ташкил қилган. [14C]-трифлуридин сақлаган Лонсурф бир марта қабул қилингандан сўнг, радиофаолликнинг умумий кумулятив чиқарилиши қабул қилинган дозанинг 60% ини ташкил қилган. Аниқланган радиофаолликнинг кўпчилиги (қабул қилинган дозанинг 55%) 24 соат давомида сийдик билан, ахлат ва чиқарилаётган ҳаво билан эса, умумий 3% дан камроғи чиқарилган.
[14C]-типирацил гидрохлорид сақлаган Лонсурф бир марта ичга қабул қилингандан сўнг аниқланган радиофаоллик қабул қилинган дозанинг 77%ини ташкил қилган, бундан 27% сийдик ва 50% ахлат билан чиқарилган.
Пропорционалиги/Нопропорционалиги
Дозани танлаш бўйича тадқиқотда (15 – 35 мг/м2 суткада 2 марта), трифлуридиннинг 0 дан 10 соатгача AUC қиймати (AUC0-10) дозани оширишдан келиб чиққан ҳолда тахмин қилинганидан ҳам кучлироқ узайган; шундай бўлса ҳам, ичга қабул қилингандан сўнг, трифлуридин клиренси (CL/F) ва тахминий тақсимланиш ҳажми (Vd/F), умуман олганда 20-30 мг/м2 дозалар оралиғида доимий бўлган. Трифлуридин ва типирацил гидрохлорид экспозиясининг бошқа кўрсаткичлари дозага мутаносиб равишда ўзгариб борган.
Махсус гуруҳ пациентларида фармакокинетикаси
Ёш, жинс ва ирқий мансублиги
Популяцион фармакокинетика таҳлили натижаларига кўра, ёш, жинс ва ирқий мансубликнинг трифлуридин ва типирацил гидрохлорид фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсири йўқ.
Буйраклар функциясини бузилиши
RECOURSE тадқиқотида Лонсурф қабул қилган 533 пациентдан 306 нафарида (57%) буйрак функцияси меъёрида (КК ≥ 90 мл/мин) бўлган, 178 (33%) нафарида буйрак функциясининг енгил даражадаги (КК 60 – 89 мл/мин) бузилиши ва 47 нафарида (9%) – буйрак функцияси ўрта даражадаги (КК 30 – 59 мл/мин) бузилиши кузатилган, 2 нафар пациент бўйича маълумотлар бўлмаган. Буйрак функцияси оғир бузилиши бўлган пациентлар тадқиқотга қўшилмаган.
Популяцион фармакокинетика таҳлили натижаларига кўра, Лонсурф экспозицияси буйрак функцияси енгил бузилган (КК = 60 – 89 мл/мин) пациентларда буйрак функцияси меъёрида бўлган (КК ≥ 90 мл/мин) пациентлар кўрсаткичлари билан таққослаб бўладиган даражада бўлган. Ўрта даражада буйрак функцияси бузилишида (КК = 30 – 59 мл/мин) Лонсурф экспозиясининг ошиши кузатилган. Ҳисоб қиймати (КК) трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг якунловчи моделларида аҳамиятли ковариата CL/F бўлган. Енгил (n=38) ва ўрта (n=16) даражада буйрак функцияси бузиллишлари булган пациентларда AUC нинг ўртача нисбати буйрак функцияси меъёрда бўлган пациентлардагига нисбатан мос равишда трифлуридин учун 1,31 ва 1,43 ва типирацил гидрохлорид учун 1,34 ва 1,65 ни ташкил қилган. Оғир даражада буйрак функцияси бузилган пациентларда ва буйрак етишмовчилигининг терминал босқичида трифлуридин ва типирацил гидрохлорид фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Жигар функцияси бузилиши
Попуяцион фармакокинетика таҳлили натижаларига кўра, жигар функцияси кўрсаткичлари, жумладан ишқорий фосфатаза (ИФ, 36-2322 ТБ/л), аспартатаминотрансфераза (АСТ, 11-197 ТБ/Л), аланинаминотрансфераза (АЛТ, 5-182 ТБ/Л) ва умумий билирубин (0,17-3,20 мг/дл) трифлуридин ва типирацил гидрохлорид кўрсаткичлари фармакокинетикасининг аҳамиятли ковариатлари ҳисобланмаган.
Зардоб альбумини миқдори трифлудирин клиренсига аҳамиятли таъсир кўрсатади, бунда қайтар корреляция кузатилади. Альбуминнинг 2,2-3,5 г/дл оралиқдаги паст қийматларида клиренснинг мувофиқ қиймати 4,2-3,1 л/с оралиқда бўлган.
Махсус тадқиқотда трифлуридин ва типирацил гидрохлорид фармакокинетикаси хавфли ўсмалар бўлган, енгил ёки ўрта даражадаги (янги ҳосил бўлган хавфли ўсмалар Миллий институти [NCI]нинг, мувофиқ равишда, В ва С меъзон гуруҳлари) жигар функцияси бузилишлари бўлган пациентларда ва жигар функцияси меъёрида бўлган пациентларда баҳоланган. Аҳамиятли ўзгариб турувчи чекланган маълумотлар асосида, жигар функцияси меъёрда бўлган пациентлар фармакокинетикасида енгил ва ўрта даражада жигар функцияси бузилган пациентлар билан солиштирилганда статистик аҳамиятга эга бўлган фарқлар аниқланмаган. Фармакокинетика ва АСТ ва/ёки қон умумий билирубини кўрсаткичлари орасида на трифлуридин ва на типирацил гидрохлорид учун корреляциялар аниқланмаган. Трифлуридин ва типирацил гидрохлориднинг ярим чиқарилиш даври ва тўпланиш коэффициенти ўрта ва енгил даражада жигар функцияси бузилишлари бўлган пациентлар ва жигар функцияси нормада+ бўлган пациентлар учун ўхшаш бўлган. Енгил даражада жигар функцияси бузилганда, бошланғич дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Гастрэктомия
Гастрэктомияни ўтказган пациентлар сонининг камлиги (умумий миқдорнинг 1%) туфайли, популяцион фармакокинетика таҳлилида гастрэктомиянинг фармакокинетика кўрсаткичларига таъсирини ўрганишнинг имкони бўлмаган.
