Юрак етишмовчилиги ва чап қоринчанинг систолик функциясини бузилиши (чап қоринчадан отилиб чиққан фракцияси <40%) бўлган катта пациентларни ААФ ингибиторлари билан даволашга қўшимча сифатида ёки ААФ ингибиторларини ўзлаштираолмаслик ҳолларида даволаш.
ва/ёки холестаз. Қандли диабети ёки буйраклар функциясини бузилиши бўлган пациентларга (ШКФ<60 мл/мин/1,73 м2) кандесартан цилексетилни ва алискирен сақловчи бошқа препаратлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Хомиладор ёки хомиладорликни режалаштираётган аёллар (“Хомиладорлик даврида ва кўкрак билан эмизиш даврида қўлланиши ” бўлимига қаранг).
Фармакодинамик самаралари.
Кандесартан цилексетили ичга қабул қилиш учун яроқли олдиндан бўлган – препарат ҳисобланади. У овқат ҳазм қилиш тизимидан сўрилиш вақтида эфир гидролизи йўли билан кандесартан фаол моддасига тез айланади. Кандесартан рецептор билан зич боғланадиган ва секин ажраладиган АТ1 рецепторларига нисбатан селектив бўлган ангиотензин II (АРАII) рецепторларининг антагонисти хисобланади. Унга агонистни фаоллиги хос эмас.
Кандесартан ангиотензин I ни ангиотензин II га айлантирадиган ангиотензин айлантирувчи ферментини (ААФ) тормозламайди ва брадикининни парчаламайди. ААФ га ва брадикининни кучайишига ёки Р моддасига таъсири аниқланмаган. Кандесартанни ААФ ингибиторлари билан солиштирилган клиник тадқиқотларда йўтални учраш тезлиги, кандесартан цилексетилни қўллаган пациентларда паст бўлган. Кандесартан бошқа гормонларнинг рецепторлари билан боғланмайди ва маълум бўлган юрак-қон томир тизимини бошқарувида муҳим бўлган ион каналларини блокламайди. Ангиотензин II (AT1) рецепторларига антагонизм плазмада ренин, ангиотензин 1 ва ангиотензин II даражаларини дозага боғлиқ ошишига, шунингдек альдостероннинг концентрациясини камайишига олиб келади.
Клиник самарадорлиги ва хавфсизлиги.
Артериал гипертензия.
Артериал гипертензияда кандесартан артериал босимини (АБ) дозага боғлиқ узоқ муддатли пасайишини чақиради. Антигипертензив таъсири юрак қисқаришлар сонини рефлектор ошишисиз бўлган тизимли периферик қаршиликни камайиши ҳисобига юз беради. Биринчи дозани қабул қилинганидан кейин жиддий ёки кучайган гипотензияга ёки даволаш тўхтатилганидан кейин бекор қилиш синдромига кўрсатма йўқ.
Кандесартан цилексетилнинг бир марталик дозасини қабул қилинганидан кейин антигипетензив самарасининг бошланиши кўп ҳолларда 2 соат давомида кузатилади. Узоқ даволанганда ҳамма дозаларда АБ ни энг кўп пасайишига одатда 4 хафта давомида эришилади ва у узоқ вақт даволанганда сақланиб қолади. Мета таҳлил маълумотларига кўра дозани суткада 1 марта 16 мг дан 32 мггача оширилганда ўртача қўшимча самара аҳамиятсиз даражада бўлган. Индивидлараро фарқларни эътиборга олган ҳолда, айрим пациентларда ўртача самарага қараганда яққолроқ самарани кузатиш мумкин. Кандесартан цилексетил суткада 1 марта қабул қилинган шароитда, дозалаш интервали вақтида максимал ва минимал самаралар ўртасида аҳамиятсиз фарқ билан 24 соат давомида АБ ни самарали ва бир текис пасайишини таъминлайди. Кандесартан цилексетилни гидрохлортиазид билан бирга қўлланганда АБ қўшимча пасайиши кузатилади. Шунингдек, агар кандесартан цилексетилни амлодипин ёки фелодипин билан мажмуавий қўлланса антигипертензив самарани кучайиши аниқланади.
Қора танли пациентларда (улар одатда ренин даражаси кам бўлган популяцияни ташкил қилади) бошқа ирқ вакилларига қараганда ренин-ангиотензин-альдостерон тизимини блокловчи дори воситаларига кам антигипертензив самара хос. Бу шунингдек кандесартан учун ҳам характерлидир.
Кандесартан буйракларда томир қаршилигини кучайтиради ва фильтрация фракциясини камайиши ҳисобига буйрак қон оқимини оширади ва/ёки калавали фильтрациянинг тезлигига таъсир қилмайди ёки оширади.
Маълумки, гиертензияси ва II тур қандли диабети ва микроальбуминурияси бўлган пациентларда кандесартан цилексетил билан антигепертензив даволаш альбуминни сийдик билан чиқарилишини камайтирган. Ҳозирги вақтда кандесартанни кучайиб борувчи диабетик нефропатияга таъсирига нисбатан маълумотлар йўқ.
Юрак етишмовчилиги.
Кандесартан цилексетил билан даволаш ўлимни пасайтиради, юрак етишмовчилиги бўйича госпитализация сонини камайтиради ва чап қоринчанинг систолик дисфункцияси бўлган пациентларда симптомларни енгиллаштиради, бу “Кандесартин - юрак етишмовчилигида - ўлим холати ва касалланишни камайишини баҳолаш” (СНАRM) дастурида кўрсатилган. СНАИМ - муқобил тадқиқотларда юрак-қон томир касалликларидан ёки сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) бўйича биринчи марта госпитализациядан бўлган ўлимни композит охирги нуқтаси кандесартан билан даволанганда плацебо (нисбий хавф 23% камайган) билан солиштирилганда аҳамиятли даражада кам бўлган.
Ҳар қандай сабаблар ёки СЮЕ биринчи госпитализация қилиниши бўйича ўлимнинг композит охирги нуқтаси шунингдек кандесартан гуруҳида аҳамиятли даражада пасайган, мутлоқ фарқи 6% ташкил қилган.
Ушбу композит охирги нуқталарни иккала ташкил қилувчилари - ўлим ва касалланиш (СЮЕ бўйича госпитализация қилиниши) – кандесартанни яхши самарасидан далолат беради. Кандесартан цилексетил билан даволаш NYHA (р=0,008) бўйича функционал синфини яхшиланишига олиб келган.
СНАRM - Плюс тадқиқотларида юрак-қон томир касалликларидан ёки СЮЕ бўйича биринчи госпитализация қилинишидан бўлган ўлимни композит охирги нуқталари кандесартан гуруҳида плацебо билан солиштирилганда аҳамиятли даражада (нисбий хавф 15% камайган) камайган.
Ҳар қандай сабаблар ёки СЮЕ биринчи госпитализация қилиниши бўйича ўлимнинг композит охирги нуқтаси шунингдек кандесартан гуруҳида сезиларли даражада кам бўлган, мутлоқ фарқи 3,9 % ташкил қилган. Ушбу композит охирги нуқталарни иккала ташкил қилувчилари - ўлим ва касалланиш – кандесартанни яхши самарасидан далолат беради.
Кандесартан цилексетил билан даволаш NYHA (р=0,02) бўйича функционал синфини яхшиланишига олиб келган.
СНАRM - Сақлаб қолиш тадқиқотларида юрак-қон томир касалликларидан ёки СЮЕ билан биринчи госпитализация қилинишидан бўлган ўлимнинг композит охирги нуқтасини статистик аҳамиятли камайишига эришилмаган.
Маълумки, кандесартанни мусбат самараси ёш, жинс ва ёндош даволашга қарамасдан доимий бўлган. Шунингдек кандесартан ҳам Р-блокаторлар, ҳам ААФ ингибиторларини бир вақтда қабул қилган пациентларда самарали бўлган, бунда пациентларни ААФ ингибиторларини даволаш бўйича қўлланмаларда тавсия қилинган мақсадли дозада қабул қилганликларига қарамасдан мусбат самара олинган.
Сурункали юрак етишмовчилиги ва чап коринчанинг систолик функциясини пасайиши бўлган (чап қоринчанинг зарб хажми <40%) пациентларда кандесартан тизимли томирлар қаршилигини ва ўпка капиллярида тиқилиб қолиш босимини пасайтиради, қон плазмасида рениннинг фаоллигини ва ангиотензин II нинг концентрациясини оширади, шунингдек альдостероннинг даражасини пасайтиради.Кандесартан цилексетил оғиз орқали қабул қилингандан кейин фаол кандесартан моддасига айланади. Кандесартан цилексетил эритмасини ичга қабул қилинганда кандесартанни мутлоқ биокираолишлиги 40% ни ташкил қилади. Таблетка дори шаклини худди шундай ичга қабул учун эритма билан солиштирилганда биокираолишлиги жуда аҳамиятсиз даражали ўзгариш билан тахминан 34% ташкил қилади. Шундай қилиб таблетканинг ҳисобланган мутлоқ биокираолишлиги 14% ташкил қилади. Зардобда ўртача чўққи концентрацияга (Смах) таблеткани кабул килинганидан кейин 3-4 соат ўтгач эришилади. Кандесартаннинг зардобдаги концентрацияси дозаларни дозалашни терапевтик диапозони чегарасида ошиши билан пропорционал равишда ошади. Кандесартаннинг фармакокинетикасида жинси бўйича фарқлар аниқланмаган. Канденсартанни эгри ости майдони (AUC) “вақт билан солиштирилган зардобдаги концентрация” овқатни таъсири остида сезиларли ўзгаришларга учрамайди. Кандесартан қон плазмаси оқсиллари билан аҳамиятли даражада - 99% дан юқори боғланади. Кандесартаннинг ахамиятли тақсимланиш хажми 0,1 л/кгни ташкил қилади. Кандесартаннинг биокираолишлиги овқатни таъсири остида ўзгармайди.
Метаболизми ва организмдан чиқарилиши.
Кандесартан асосан организмдан сийдик ва сафро билан ўзгармаган кўринишда чиқарилади ва фақат ахамиятсиз даражада жигардаги метаболизми (CYP2C9) ҳисобига чиқарилади. In vitro шароитидаги тадқиқот маълумотларидан келиб чиқиб, метаболизми Р450 цитохромини CYP1А2, CYP2А6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1 ёки CYP3А4 изоферментларга боғлиқ бўлган препаратларни in vivo шароитида ўзаро таъсирлашуви кузатилмайди. Кандесартаннинг охирги ярим чиқарилиш даври тахминан 9 соатни ташкил қилади. Кўп марта қабул қилингандан кейин препаратни организмда кумуляцияси (тўпланиб қолиши) кузатилмайди.
Кандесартаннинг умумий плазмадаги клиренси тахминан 0,37 мл/мин/кг, буйрак клиренси эса - тахминан 0,19 мл/мин/кг ни ташкил қилади. Кандесартаннинг буйраклар орқали чиқарилиши ҳам калавали фильтрация йўли билан, ҳам фаол найчалар секрецияси ёрдамида юз беради. 14С радиоизотоп билан нишонланган кандесартан цилексетилнинг ичга қабул қилинганидан кейин дозанинг тахминан 26% сийдик билан кандесартан кўринишида ва 7% - нофаол метаболити кўринишида, гарчи дозанинг тахминан 56% ахлатда кандесартан кўринишида ва 10% нофаол метаболити кўринишида тикланса хам чиқарилади.
Алоҳида тоифа пациентларни фармакокинетикаси.
Кекса ёшдаги шахсларда (65 ёшдан ошган) кандесартаннинг Смах ва AUC ёш одамлар билан солиштирилганда 50% ва 80% га мувофиқ ошган. Бироқ Касаркнинг белгиланган дозаси қабул қилинганидан кейин АБ нинг реакцияси ва ножўя ҳолатларнинг ривожланиш тез-тезлиги ёш пациентлар ва кекса ёшдаги пациентларда бир хил бўлган.
Енгил ва ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қайта қабул қилинганда кандесартаннинг Смах ва AUC тахминан 50% ва 70% га мувофиқ ошган, аммо t½ буйраклар функцияси нормал бўлган пациентлар билан солиштирилганда ўзгармасдан қолган. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бундай ўзгаришлар тахминан 50% ва 110% га мувофиқни ташкил қилган.
Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда кандесартаннинг охирги t1/2 тахминан икки баробар ошган. Гемодиализда бўлган пациентларда кандесартаннинг AUC оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлардаги кўрсаткичга яқин бўлган.
Енгил ва ўртача жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда ўтказилган икки тадқиқотда кандесартаннинг AUC кўрсаткичини ўртача бир тадқиқотда тахминан 20% га ва бошқа тадқиқотда 80% га ошиши кузатилган. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси йўқ.
KASARK tabletkalari 32mg N30
KASARK tabletkalari 16mg N30
Kandesartan
