Foydalanish uchun ko'rsatmalar
• Вульвовагинал кандидоз.
• Кепаксимон темиратки.
• Итраконазолга сезувчан организмлар томонидан қўзғатилган дерматомикоз (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), масалан, оёқ юзи дерматофитияси, чов эпидермофитияси, силлиқ тери дерматомикози, кафт дерматофитияси.
• Орофарингеал кандидоз.
• Дерматофитлар ва/ёки дрожжилар туфайли пайдо бўлган онихомикоз.
• Гистоплазмозни даволаш.
• Эсзол® биринчи линия тизимли замбуруққа қарши терапия мақсадга мувофиқ бўлмаган ёки самарасиз бўлган ҳолатда қуйидаги тизимли замбуруғ касалликларида тавсия этилган. Бу патология, патоген носезувчанлиги ёки препаратнинг токсиклиги билан боғлиқ бўлиши мумкин:
o аспергиллёз ва кандидозни даволаш;
o криптококкозни (шу жумладан, криптококк менингитни) даволаш: иммунитети кучсиз ва криптококкоз бўлган пациентларда, шунингдек марказий нерв тизими криптококкози бўлган пациентларда;
o ОИТС бўлган беморларда асосий замбуруғ инфекцияси қайталаниши олдини олиш учун қувватловчи терапия.
•Эсзол® стандарт терапия мақсадга мувофиқ бўлмаган ҳолатда узоқ вақтли нейтропенияда замбуруғ инфекциясини профилактика қилиш учун ҳам тавсия этилган.
Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar
Итраконазолга ўта юқори сезувчанлик.
Эсзол® препарати ва CYP3A4 изоферменти субстратларини бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас. Ушбу препаратлардан айримларининг концентрациялари итраконазол билан бир вақтда қўлланилиши билан боғлиқ ошиши ҳам терапевтик, ҳам ножўя таъсирларни шу даражада кучайтириши мумкинки, бу потенциал жиддий вазиятга олиб келиши мумкин. Ушбу препаратлардан айримлари концентрацияларининг ошиши QT оралиқ вақти узайишига ва юрак қоринчаси тахиаритмиясига, шу жумладан “пируэт” туридаги юрак қоринчаси тахикардиясига, ҳаёт учун потенциал хавфли аритмияга олиб келиши мумкин. Муайян мисоллар “Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимида қайд этилган.
Эсзол® препарати турғун юрак етишмовчилиги ёки анамнезда турғун юрак етишмовчилиги каби юрак қоринчалари дисфункцияси бўлган пациентларда қўлланилиши мумкин эмас, ҳаёт учун хавфли инфекцияларни ёки бошқа оғир даражали инфекцияларни даволаш бундан мустасно (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Эсзол® препарати ҳомиладорлик даврида қўлланилмаслиги керак, ҳаёт учун хавфли ҳолатлар бундан мустасно (“Ҳомиладорлик ва лактация” бўлимига қаранг).
Эсзол® препаратини қабул қилаётган бола туғиш ёшидаги аёллар контрацепция воситаларидан фойдаланишлари керак. Эсзол® препаратини қабул қилиш якунлангандан сўнг самарали контрацепция менструал давргача давом эттирилиши керак.
Farmakodinamikasi
Итраконазол триазол қаторидаги препарат бўлиб, кенг фаоллик доирасига эга.
In vitro тадқиқотларида итраконазол замбуруғлар ҳужайраларида эргостерол синтезини бузади. Эргостерол замбуруғлар ҳужайра мембраналарининг жуда муҳим таркибий моддаси ҳисобланади. Шу туфайли ушбу модда синтезининг бузилиши замбуруққа қарши таъсирга олиб келади.
Итраконазол учун сезувчанлик назорат нуқталари сиртқи микозларда ажратиб чиқариладиган фақат Candida замбуруғлари штаммлари учун белгиланган (CLSI M27-A2 усули бўйича, EUCAST мезонлари бўйича баҳолаш амалга оширилмаган). CLSI мезонлари бўйича микроорганизмлар сезувчанлигининг назорат нуқталари қуйидагилардан иборат: сезувчан ≤ 0,125; сезувчан, сезувчанлик 0,25-0,5 дозасига боғлиқ ва резистент ≥ 1 мкг/мл. Мицелиал замбуруғлар учун талқин қилинадиган назорат нуқталари аниқланмаган.
In vitro тадқиқотларида итраконазол, одатда, ≤ 1 мкг/мл концентрацияларда одам учун патоген бўлган замбуруғлар кенг доираси ўсишини сусайтириши тасдиқланган. Улар орасида: дерматофитлар (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжилар (Candida spp., шу жумладан, C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis ва C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., шу жумладан, H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; ҳамда дрожжилар ва замбуруғларнинг бошқа турлари бор.
Candida krusei, Candida glabrata ва Candida tropicalis, одатда, Candida турли штаммлари орасида итраконазолга энг кам сезувчанлик билан хусусиятланади, уларнинг айрим изолятлари эса in vitro шароитларида итраконазолга турли даражада резистентликни намоён қилади.
Итраконазол томонидан сусайтирилмайдиган асосий замбуруғлар турларига зигомицетларни киритиш мумкин (масалан, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. ва Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans ва Scopulariopsis spp..
Азол қаторининг замбуруққа қарши препаратларига резистентлик секин ривожланади, кўпинча бир неча генетик мутациялар оқибати ҳисобланади. Резистентлик ривожланишининг белгиланган механизмлари 14α-деметилаз мақсадли ферментини кодлайдиган ERG11 генининг юқори синтезини, препаратнинг нишонга ўхшашлиги пасайтирилишига ва/ёки эффлюкс ошишига олиб келадиган тарқатувчи юқори синтезига олиб келадиган ERG11 генининг нуқтали мутацияларини ўз ичига олади. Candida spp. учун азол қатори препаратларининг алоҳида вакиллари ўртасида чапараста резистентлик аниқланган, гарчи бир тоифа вакилига резистентлик бошқа препаратларга муқаррар резистентликни англатмайди. Aspergillus fumigatus. итраконазол-резистент штаммлари тўғрисида маълум қилинган.
Farmakologik ta'sir
Умумий фармакокинетик хусусиятлари
Итраконазолнинг плазмадаги максимал концентрацияларига перорал қабул қилинганидан сўнг 2-5 соат давомида эришилади. Ночизиқли фармакокинетика оқибатида итраконазол кўп марта қабул қилинганида қон плазмасида тўпланиб қолади. Итраконазолнинг мувозанатли концентрациясига, одатда, тахминан 15 кун давомида эришилади, бунда итраконазолнинг максимал концентрацияси (Cmax) кунига 1 маҳал 100 мг, кунига 1 маҳал 200 мг ва кунига 2 маҳал 200 мг ичга қабул қилинганида, тегишли равишда, 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл ва 2,0 мкг/мл га тенг бўлади. Ярим чиқарилиш якуний даври, одатда, бир марта қабул қилинганида 16–28 соат ва кўп марта қабул қилинганида 34–42 соатни ташкил этади. Терапия тўхтатилганидан сўнг, итраконазол концентрацияси буюрилган дозага ва даволаш муддатига қараб, 7–14 кун давомида деярли аниқланмайдиган миқдоргача пасаяди. Вена ичига қўлланилганидан сўнг итраконазолнинг умумий клиренси 278 мл/дақиқани ташкил этади. Юқорироқ дозаларда унинг жигардаги метаболизм йўллари тўйиниши туфайли итраконазол клиренси камаяди.
Сингиши
Итраконазол ичга қабул қилинганидан сўнг тез абсорбцияланади. Ўзгармаган итраконазолнинг қон плазмасида максимал концентрациясига ичга қабул қилинганидан сўнг 2-5 соат давомида эришилади. Итраконазолнинг кузатиладиган мутлақ биокираолишлиги тахминан 55% ни ташкил этади. Перорал қўлланилганида таблеткаларнинг биокираолишлигига тўйиб овқатлангандан сўнг дарҳол максимумга эришилади.
Меъда ширасининг кислоталилик даражаси пасайган пациентларда, масалан, ошқозонда туз кислотаси секрециясини (H2-гистамин рецепторларининг антагонистлари, протон помпа ингибиторлари) бартараф этувчи препаратлар қабул қилинган шароитда ёки турли касалликлар шароитида ахлоргидрия бўлган пациентларда итраконазолнинг сўрилиши камаяди (“Махсус кўрсатмалар” ва “Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимларига қаранг). Бундай пациентларда Эсзол® препарати таблеткалари нордон (нопарҳез кола каби) ичимликлар билан бир вақтда оч қоринга қабул қилинганида итраконазолнинг сўрилиши кўпаяди. Ранитидин, H2-гистамин рецепторлари антагонистини дастлабки қабул қилгандан сўнг Эсзол® препарати таблеткалари 200 мг дозада нопарҳез кола билан бирга бир марта оч қоринга қабул қилинганида итраконазолнинг сўрилиши фақат Эсзол® препарати таблеткаларининг ўзини қабул қилишдаги сўрилиш билан бир хил бўлган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Таблеткалар шаклида итраконазол қабул қилинганида итраконазол экспозицияси ичга қабул қилиш учун эритма шаклида худди шундай доза қабул қилинганида итраконазол экспозициясига нисбатан пастроқ бўлган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Тақсимланиши
Плазмада итраконазолнинг кўп қисми оқсиллар (99,8%), асосан, альбумин билан боғланади (гидроксиитраконазол учун 99,6%). Итраконазолнинг липидларга ўхшашлиги ҳам қайд этилган. Плазмада итраконазолнинг фақат 0,2 фоизи боғланмаган шаклда намоён бўлган. Эҳтимолий тақсимланиш ҳажми > 700 л бўлиб, бу унинг тўқималарда сезиларли тақсимланишидан далолат беради: ўпка, буйрак, жигар, суяк, ошқозон, қоражигар ва мушаклардаги концентрациялари қон плазмасидаги тегишли концентрацияларга нисбатан икки-уч баравар юқори, бунда таркибида кератин сақланадиган тўқималарда, айниқса, терида препарат концентрацияси плазмадаги концентрацияларга нисбатан тахминан 4 баравар юқоридир. Орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қон плазмасидаги концентрацияга нисбатан анча пастроқ, шунга қарамай, итраконазолнинг орқа мия суюқлигига тўсқинлик қилувчи инфекциялар қўзғатувчиларига қарши итраконазол самарадорлиги тасдиқланган.
Метаболизми
Итраконазол жигарда кўп сонли метаболитлар ҳосил қилинган ҳолда интенсив метаболизмга учрайди. In vitro тадқиқотларида тасдиқланганидек, итраконазол асосан СYP3А4 изоферменти иштирокида метаболланади. In vitro итраконазол таъсири билан таққосланадиган замбуруққа қарши таъсирга эга гидроксиитраконазол асосий метаболит ҳисобланади. Ушбу метаболитнинг плазмадаги концентрациялари итраконазолнинг тегишли концентрацияларига нисбатан деярли икки баравар юқоридир.
Чиқарилиши
Итраконазол кўпинча эритма ичга қабул қилинганидан сўнг бир ҳафта давомида нофаол метаболитлар шаклида сийдик (35%) ва ахлат (54%) билан чиқарилади. Итраконазол ва унинг фаол гидроксиитраконазол метаболити буйрак экскрецияси ичга юборилган препарат дозасининг 1% дан камроғини ташкил этади. Радиоактив изотоп билан белгиланган дозани ичга қабул қилиш натижалари асосида, ўзгармаган итраконазолнинг ахлат билан чиқарилиши қабул қилинган дозанинг 3 фоизидан 18 фоизигача ўзгариб туради.
Алоҳида пациентлар гуруҳлари
Жигар функциялари бузилиши
Итраконазол кўпроқ жигарда метаболланади. 6 нафар соғлом киши ва 12 нафар жигар циррози бўлган беморда 100 мг (битта 100 мг капсула) итраконазолнинг битта дозасидан фойдаланиб фармакокинетик тадқиқот ўтказилган. Соғлом субъектларга нисбатан жигар циррози бўлган пациентларда итраконазолнинг ярим чиқарилиш даври икки баравар ошиши (16 ± 5 соатга нисбатан 37 ± 17 соат) ва Cmax ўртача кўрсаткичининг статистик аҳамиятли пасайиши (47%) қайд этилган. Бироқ итраконазолнинг AUC кўрсаткичларига асосланган умумий таъсири соғлом субъектларда ва жигар циррози бўлган пациентларда бир хил бўлган.
Жигар циррози бўлган пациентларда итраконазолнинг узоқ вақт қўлланилиши тўғрисида маълумотлар йўқ (“Қўллаш усули ва дозалари” ҳамда “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).
Буйрак етишмовчилиги
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда итраконазолнинг перорал дори шакллари қўлланилишига доир маълумотлар чекланган. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларнинг учта гуруҳида 200 мг (50 мг дан тўртта капсула) итраконазолнинг битта дозаси қабул қилинган ҳолда фармакокинетик тадқиқот ўтказилган (уремия: n = 7; гемодиализ: n = 7 ва узлуксиз амбулатория перитонеал диализ: n = 5). Уремия бўлган пациентларда ўртача креатинин клиренси 13 мл/дақиқа × 1,73 м2 ни ташкил этади, AUC кўрсаткичларига асосланган экспозиция меъёрий популяция кўрсаткичларига нисбатан бироз пасайган. Ушбу тадқиқотда гемодиализ ёки узлуксиз амбулатория перитонеал диализнинг итраконазол фармакокинетикасига бирон-бир аҳамиятли таъсири исботланмаган (Tmax, Cmax ва AUC0-8h). Плазмадаги концентрация профиллари барча учта гуруҳда вақтга қараб кенг субъективлар ўртасидаги фарқни кўрсатган.
Бир марта вена ичига юборилганидан сўнг енгил даражали (ушбу тадқиқотда CrCl 50-79 мл/дақиқа сифатида белгиланадиган), ўртача даражали (ушбу тадқиқотда CrCl 20-49 мл/дақиқа сифатида белгиланадиган) ва оғир даражали (ушбу тадқиқотда CrCl <20 мл/дақиқа сифатида белгиланадиган) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда итраконазолнинг ўртача якуний ярим парчаланиш даври соғлом субъектлардаги каби бўлган (буйрак функциялари бузилишлари бўлган пациентлар ва соғлом субъектларда кўрсаткичлар диапазони, тегишли равишда, 48 соатга нисбатан 42-49 соат). Итраконазолнинг AUC кўрсаткичлари бўйича умумий таъсири ўртача даражали ва оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда буйрак функциялари меъёрий бўлган субъектларга нисбатан, тегишли равишда, тахминан 30% ва 40% га пасайган.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда итраконазолнинг узоқ вақт қўлланилиши тўғрисида маълумотлар йўқ. Диализ итраконазол ва гидроксиитраконазолнинг ярим чиқарилиш даврига ёки клиренсига таъсир этмайди (“Қўллаш усули ва дозалари” ҳамда “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).
Болалар
Болалик ёшидаги пациентларда итраконазолдан фойдаланиш тўғрисида фақат чекланган фармакокинетик маълумотлар бор. 5 ойликдан 17 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирларда клиник фармакокинетик тадқиқотлар итраконазол капсулалари, перорал эритма ёки вена ичига юбориш учун мўлжалланган препаратдан фойдаланилган ҳолда ўтказилган. Капсула ва перорал эритманинг индивидуал дозалари кунига бир марта ёки кунига икки марта юбориладиган 1,5 мг/кг дан 12,5 мг/кг гача ўзгариб турган. Вена ичига юбориш учун мўлжалланган препарат ёхуд бир марта 2,5 мг/кг инфузия шаклида, ёхуд кунига бир марта ёки кунига икки марта 2,5 мг/кг инфузия шаклида юборилган. Бир хил суткалик доза учун ҳар куни бир марта дозалашга нисбатан кунига икки марта катта ёшдаги пациентларни бир марта дозалаш билан таққосланадиган энг чўққи ва минимал концентрациялар берилган. Итраконазолнинг AUC ва умумий клиренси кўрсаткичлари учун ёшга сезиларли боғлиқлик аниқланмаган, айни вақтда ёш ва итраконазолнинг тақсимланиш ҳажми, Cmax ва якуний чиқарилиш тезлиги ўртасида кучсиз боғлиқлик қайд этилган. Эҳтимолий клиренс ва итраконазолнинг тақсимланиш ҳажми тана вазни билан боғлиқ бўлиши мумкин.
Homiladorlik va laktatsiya davrida
Ҳомиладорлик
Эсзол® ҳомиладорликда қўлланилмаслиги керак, ҳаёт учун хавфли ҳолатлар ва она учун кутиладиган ижобий самара ҳомила учун зарар эҳтимолидан юқори бўлган ҳолатлар бундан мустасно (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда итраконазолнинг репродуктив токсиклиги тасдиқланган. Ҳомиладорлик вақтида итраконазолнинг қўлланилиши тўғрисида чекланган маълумотлар бор. Постмаркетинг тажриба вақтида туғма аномалиялар ҳолатлари қайд этилган. Ушбу ҳолатлар суяк, таносил йўллари ривожланиши нуқсонларини, юрак-қон томир ва офтальмологик нуқсонларни, шунингдек хромосома ва кўплаб ривожланиш нуқсонларини ўз ичига олган. Итраконазол билан сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган. Асосан, вульвовагинал кандидозни қисқа вақтли даволаётган пациентларда ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлиги давомида итраконазолнинг таъсири тўғрисида фармакоэпидемиологик маълумотлар бирон-бир маълум тератогенлар таъсирига учрамаган назорат субъектларига нисбатан нуқсонлар ривожланиши юқори хавфини тасдиқламаган.
Репродуктив ёшдаги аёллар
Итраконазол қабул қилаётган бола туғиш ёшидаги аёллар ҳомиладор бўлишдан сақлайдиган воситалардан фойдаланишлари керак. Самарали контрацепция итраконазол билан терапия тугагандан сўнг навбатдаги менструал давргача давом эттирилиши керак.
Лактация
Кам миқдорли итраконазол кўкрак сутига ўтиши мумкин. Эмизиш билан боғлиқ кутиладиган фойда/хавф нисбатини аниқлаш керак. Шубҳаланган ҳолатда эмизишни тўхтатиш керак.
