• яққол ифодаланган юрак касалликлари (масалан, NYHA бўйича II-IV синф юрак етишмовчилиги), доимий кардиостимулятор бўлмаганида юрак ўтказувчанлигини бузилиши (атриовентрикуляр ўтказувчанликни 2-3 даражадаги блокадаси ёки синус тугунини сустлиги синдроми), яққол ифодаланган юрак ишемик касаллиги ёки юракнинг клапан аппаратини шикастланиши);
• моноаминооксидаза ингибиторлари (МАО-И) бир вақтда қабул қилиш ва уларни қўллаш тўхтатилганидан сўнг 14 кун давомида қабул қилиш (аналогик ҳолатда, МАО-И препаратни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг 7 кун давомида қабул қилиш мумкин эмас);
• тиоридазин препаратини бир вақтда ва уни қўллаш тўхтатилганидан сўнг 14 кун давомида қабул қилиш (аналогик ҳолат, препаратни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг 7 кун давомида тиоридазинни қабул қилиш мумкин эмас);
• серотонинни қайта қамраб олинишини ингибиторларини (серотонинни қайта қамраб олинишини селектив ингибиторлари – СҚҚСИ), норадреналин ва трициклик антидепрессантлар ва серотонинергик таъсирга эга бўлган бошқа препаратлар (масалан, L-триптофан, триптанлар, трамадол, линезолид, литий), далачой (Hypericum perforatum) препаратларини бир вақтда қабул қилиш ва ушбу препаратларни қўллаш тўхтатилганидан сўнг 14 кун давомида қабул қилиш (аналогик ҳолат, препаратни қабул қилиш тўхтаилганидан сўнг 7 кун давомида ушбу препаратларни қабул қилиш мумкин эмас);
• CYP3A4 изоферментининг фаол ингибиторлари, масалан, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир, атазанавир ва бошқалар билан бир вақтда қабул қилиш;
• жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражадаги бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В ва С синф);
• 18 ёшгача бўлган болаларга қўллаш мумкин эмас.
Эякуляцияни механизми асосан симпатик нерв тизими томонидан бошқарилади. Постганглионар симпатик нерв толалари уруғдонлар, уруғ йўллари, простата бези, уретра ва қовуқ мушакларини иннервация қилади, эякуляцияга эришиш учун уларнинг координацион қисқаришларини чақиради. Дапоксетин эякуляция рефлексига таъсир кўрсатиб, оралиқдаги ганглий мотонейронларининг рефлектор импульсациянинг яширин даврини узайтиради ва давомийлигини қисқартиради. Эякуляцияни ишга туширувчи стимул орқа миядаги рефлектор маркази томонидан бошқарилади, бош миянинг устуни орқали бош миядаги бир неча ядролар, шу жумладан преоптик ва паравентрикуляр ядролар томонидан назорат қилинади.
Дапоксетин тез сўрилади, ва қон плазмасида максимал концентрациясига (Сmах) препарат қабул қилинганидан сўнг 1-2 соатдан кейин эришади. Мутлоқ биокираолишлиги 42% (15-76% диапазонида) га тенг. Дапоксетин оч қоринга 30 мг ва 60 мг дозаларда оғиз орқали бир марта қабул қилинганидан сўнг қон плазмасида фаол модданинг максимал концентрацияси мувофиқ 297 нг/мл (1,01 соатдан кейин) ва 498 нг/мл (1,27 соатдан кейин) ни ташкил этади.
Ёғли овқат қабул қилиш дапоксетиннинг Сmах ўртача даражада (10% га) камайтиради ва
AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон) ва қон плазмасида максимал концентрацияга эришиш вақтини 12% га оширади. Бироқ бунда дапоксетинни сўрилиш даражаси ўзгармайди. Бу ўзгаришлар клиник жиҳатдан аҳамиятга эга эмас. Дапорин препаратини овқатланишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.
Тақсимланиши
In vitro шароитларида дапоксетиннинг 99% дан кўпроқ қисми плазма оқсиллари билан боғланади. Фаол метаболити – дезметилдапоксетин – плазма оқсиллари билан 98,5% га боғланади. Дапоксетин бутун организм бўйлаб 162 л ўртача мувозанатли тақсимланиш ҳажми билан тез тақсимланади.
Метаболизми
In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, дапоксетин кўпгина жигар ва буйрак ферментлари, айниқса CYP2D6, CYP3A4 ва буйракдаги флавин сақловчи монооксигеназа (ФМ01) ферментлари томонидан метаболизмга учрайди деб тахмин қилиш имконини беради. 14С-дапоксетиннинг метаболизми ўрганилган клиник тадқиқот вақтида дапоксетин перорал қабул қилинганидан сўнг асосан N-оксидланиш, N-деметилланиш, нафтогуруҳини гидроксилланиши, глюкуронизацияси ва сульфогуруҳини бирикиши орқали фаол метаболизмга учраган. Перорал қабул қилинганидан сўнг жигарда тизимолди метаболизм белгилари аниқланган. Қон плазмасида айланиб юрувчи асосий компонентлари интакт дапоксетин ва дапоксетин-N-оксида бўлган. In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотларда дапоксетин-N-оксидини фаол эмаслиги аниқланган. Бундан ташқари, дапоксетиннинг қонда айланиб юрувчи метаболитларини умумий миқдоридан 3% дан камроқ миқдорда дезметилдапоксетин ва дидезметилдапоксетин метаболитлари аниқланган. In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотларда, дезметилдапоксетин фаоллиги бўйича дапоксетин билан бир хил, дидезметилдапоксетиннинг фаоллиги эса дапоксетинга нисбатан тахминан 2 марта камлиги аниқланган. Боғланмаган дезметилдапоксетиннинг экспозицияси (AUC ва Сmах) боғланмаган дапоксетиннинг экспозициясидан мувофиқ 50% ва 23% ни ташкил этган.
Чиқарилиши
Дапоксетиннинг метаболитлари асосан сийдик билан конъюгатлар кўринишида чиқарилади. Ўзгармаган фаол модда сийдикда аниқланмайди. Дапоксетин тез чиқарилади, буни препаратнинг дозаси қабул қилинганидан сўнг 24 соатдан кейин қон плазмасида модданинг концентрациясини пастлиги (максимал концентрациясидан 5% дан ҳам кам) далолат беради. Ҳар куни қабул қилинганида организмда фаол моддани тўпланиши минимал даражада. Перорал қабул қилинганида якуний ярим чиқарилиш даври тахминан 19 соатни ташкил этади.
Айрим пациентлар тоифасида препаратнинг фармакокинетикаси
Ирқ
Дапоксетинни 60 мг дозада бир марта қабул қилиш европаликлар, негроид ирқига мансуб шахслар, лотин америкаликлар ва осиёлик шахсларда препаратнинг фармакокинетик кўрсаткичларида статистик ишонарли фарқлар аниқланмаган. Европаликлар ва японияликларда дапоксетиннинг фармакокинетикасини қиёслаш японияликларда тана вазнини камлиги туфайли Сmах ва AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон) қийматлари юқорироқ (10-20% га) эканлигини кўрсатди. Янада юқорироқ тизимли таъсир даражаси клиник самарасида аҳамиятли фарқларни чақириши номаълум.
Кекса (65 ёш ва ундан катта) ёшдаги пациентлар
Дапоксетинни 60 мг дозада бир марта қабул қилиш соғлом кекса ёшдаги эркаклар ва нисбатан ёшроқ эркакларнинг фармакокинетик кўрсаткичлари (Сmах, AUCinf (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон), Тmах) аҳамиятли даражадаги фарқлар аниқланмаган.
Дапоксетиннинг ўртача AUCinf қиймати ва якуний ярим чиқарилиш даври кекса ёшдаги эркакларда нисбатан ёшроқ эркакларга нисбатан мувофиқ равишда 12% ва 46% га юқори бўлган.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Дапоксетинни 60 мг дозада бир марта қабул қилиш буйрак фаолиятини енгил даражада (креатинин клиренси минутига 50 мл дан 80 мл гача), ўртача даражада (креатинин клиренси минутига 30 мл дан 50 мл гача) ва оғир даражада (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам) бўлган пациентларда дапоксетиннинг креатинин клиренси ва Сmах ёки AUCinf ўртасида боғлиқлик аниқланмаган. Буйрак фаолиятини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда дапоксектиннинг AUC буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан тахминан 2 марта юқори бўлган. Буйрак фаолиятини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда препаратни қўллаш юзасидан маълумотлар чекланган. Гемодиализга муҳтож бўлган пациентларда дапоксетиннинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Жигар фаолиятини бузилиши
Жигар фаолиятини енгил даражада бузилиши бўлган пациентларда дапоксетин ва дезметилдапоксетиннинг фармакокинетикаси ўзгармаган. Жигар фаолиятини ўртача даражада (Чайлд-Пью бўйича В синф) бўлган пациентларда боғланмаган дапоксетиннинг Сmах ва AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон) мувофиқ равишда 55% ва 120% га ошган. Дапоксетиннинг боғланмаган фаол фракциясини Сmах ўзгармаган, AUC эса 2 марта ошган.
Жигар фаолиятини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда боғланмаган дапоксетиннинг Сmах ўзгармаган, боғланмаган дапоксетиннинг AUC эса 3 мартадан кўпроқ қийматга ошган. Фаол фракциясининг AUC ҳам бир неча марта ошган.
CYP2D6 полиморфизми
Дапоксетин 60 мг дозада бир марта қабул қилинганидан сўнг қон плазмасидаги концентрацияси CYP2D6 изоферментининг фаоллиги паст бўлган пациентларда, CYP2D6 изоферментининг фаоллиги юқори бўлган пациентлардагига нисбатан юқори (Сmах тахминан 31% га, AUCinf – тахминан 36% га) бўлган. Аналогик ҳолат, CYP2D6 изоферментининг фаоллиги паст бўлган пациентларда дезметилдапоксетиннинг Сmах 98% га ошган, AUCinf эса – 161% га ошган. Дапоксетиннинг ўртача якуний ярим чиқарилиш даври CYP2D6 изоферментининг фаоллиги паст бўлган пациентларда, CYP2D6 изоферментининг фаоллиги юқори бўлган пациентлардагига нисбатан 2,4 соатга узайган. Дапоксетиннинг фаол фракциясини Сmах 46% га, AUC эса 90% га ошган. Бундай ошиш препаратнинг дозасига боғлиқ нохуш кўринишларни ривожланиш тезлиги ва оғирлик даражасини кучайиши билан намоён бўлиши мумкин. CYP2D6 изоферментининг фаоллиги паст бўлган пациентларда препаратни қўллаш ҳавфсизлиги дапоксетиннинг метаболизмини тормозлаши мумкин бўлган бошқа дори воситалар, хусусан CYP3A4 изоферментининг фаол ва ўртача фаол ингибиторларини бир вақтда қабул қилганда шубҳа туғдириши мумкин.
CYP2D6 изоферментининг фаоллиги жуда юқори бўлган пациентларнинг қон плазмасида дапоксетина ва дезметилдапоксетиннинг концентрациясини пасайиши кутилади.
DAPORIN tabletkalari 60mg N3
DAPORIN tabletkalari 30mg N3
Dapoksetin
