Габапентин легко проникает в мозг и предотвращает судороги в ряде моделей эпилепсии у животных. Габапентин не обладает родственной связью с ГАМК-A или ГАМК-B рецепторами и не изменяет метаболизм ГАМК. Он не связывается с другими рецепторами нейротрансмиттеров головного мозга и не взаимодействует с натриевыми каналами. Габапентин связывается с высокой аффинностью с α2δ (альфа-2-дельта) субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов, и предполагается, что связывание с субъединицей α2δ может вызывать противосудорожный эффект габапентина у животных. Широкий скрининг не предполагает каких-либо других мишеней лекарственного средства, кроме α2δ.
Данные нескольких доклинических моделей сообщают, что фармакологическая активность габапентина может быть опосредована связыванием с α2δ за счет уменьшения высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров в участках центральной нервной системы. Такая активность может лежать в основе противосудорожного действия габапентина. Значимость данных действий габапентина в противосудорожном эффекте у людей еще предстоит установить.
Габапентин также проявляет эффективность в нескольких доклинических моделях боли у животных. Предполагается, что специфическое связывание габапентина с субъединицей α2δ в результате нескольких различных действий, может быть причиной анальгетической активности на моделях животных. Обезболивающие действия габапентина могут возникать как в спинном мозге, так и в высших центрах головного мозга путем взаимодействия с нисходящими путями подавления боли. Значимость этих доклинических свойств в отношении клинического действия на людей неизвестна.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническое исследование дополнительного лечения парциальных припадков у детей в возрасте от 3 до 12 лет показало количественную, но не статистически значимую разницу у 50% опрашиваемых в пользу группы габапентина по сравнению с плацебо. Согласно полученным результатам, дополнительный анализ ответов респондентов по возрасту не выявил статистически значимого значения возраста, в виде непрерывной, либо дихотомической переменной (возрастные группы 3-5 и 6-12 лет). Данные этого дополнительного вторичного анализа приведены в таблице ниже:
|
Результаты (улучшение в ≥50% случаев) в группах по возрасту и препарату по принципу MITT* |
|||
|
Возраст |
Плацебо |
Габапентин |
P- величина |
|
<6 лет |
4/21 (19,0%) |
4/17 (23,5%) |
0,7362 |
|
6 до 12 лет |
17/99 (17,2%) |
20/96 (20,8%) |
0,5144 |
|
* Модифицированная популяция начавших лечение пациентов – это все пациенты, отобранные для исследования, у которых также имелись оценочные дневники судорог, доступные в течение 28 дней как в начальной, так и в двойной слепой фазах. |
|||
Всасывание
После перорального приема, пиковые концентрации габапентина в плазме наблюдаются в течение 2-3 часов. Биодоступность габапентина (доля поглощенной дозы) имеет тенденцию к уменьшению при увеличении дозы. Абсолютная биодоступность 300 мг капсулы составляет приблизительно 60%. Пища, включая диету с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.
Фармакокинетика габапентина не меняется при повторном применении. Несмотря на то, что концентрация габапентина в плазме обычно составляла от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл в клинических исследованиях, такие концентрации не были предсказуемы в отношении безопасности или эффективности. Фармакокинетические параметры приведены в
таблице 1:
|
Таблица 1 |
||||||
|
Сводные значения основных фармакокинетических параметров габапентина (коэффициент вариации, %) при назначении каждые 8 ч |
||||||
|
Фармакокинетические параметры |
300 мг (N=7) |
400 мг (N=14) |
800 мг (N=14) |
|||
|
Значение |
% КВ |
Значение |
% КВ |
Значение |
% КВ |
|
|
Cmax (мкг/мл) |
4,02 |
(24) |
5,74 |
(38) |
8,71 |
(29) |
|
tmax (ч) |
2,7 |
(18) |
2,1 |
(54) |
1,6 |
(76) |
|
T1/2 (ч) |
5,2 |
(12) |
10,8 |
(89) |
10,6 |
(41) |
|
AUC (0-8) мкг •ч/мл) |
24,8 |
(24) |
34,5 |
(34) |
51,4 |
(27) |
|
Ae% (%) |
NA |
NA |
47,2 |
(25) |
34,4 |
(37) |
|
Cmax = Максимальная устойчивая концентрация в плазме tmax = Время для Cmax T1/2 = Период полувыведения AUC(0-8) = Устойчивая область под кривой концентрации плазмы в зависимости от времени от 0 до 8 часов после введения Ae% = Процент дозы, выводимый без изменений с мочой по времени от 0 до 8 часов после приема препарата NA = Не применимо |
||||||
Распределение
Габапентин не связан с белками плазмы и имеет объем распределения, равный 57,7 литрам. У пациентов с эпилепсией, концентрация габапентина в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 20% от соответствующих устойчивых минимальных концентраций в плазме. Габапентин проникает в грудное молоко у кормящих женщин.
Метаболизм
Нет никаких доказательств метаболизма габапентина у людей. Габапентин не индуцирует печеночные оксидазные ферменты со смешанной функцией, ответственные за метаболизм лекарств.
Выведение
Габапентин выводится без изменений исключительно почками. Период полувыведения габапентина не зависит от дозы и составляет от 5 до 7 часов.
У пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушенной функцией почек снижается клиренс габапентина в плазме. Константа скорости выведения габапентина, плазменный клиренс и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.
Габапентин удаляется из плазмы гемодиализом. Рекомендуется корректировка дозировки у пациентов с нарушенной функцией почек или при гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика габапентина у детей определялась у 50 здоровых исследуемых, в возрасте от 1 месяца до 12 лет. Как правило, концентрация габапентина в плазме у детей старше 5 лет аналогична концентрации у взрослых при дозировании в мг/кг, исходя из массы тела.
В фармакокинетическом исследовании у 24 здоровых исследуемых в возрасте от 1 месяца до 48 месяцев наблюдалось снижение экспозиции (AUC) примерно на 30%, снижение Cmax и более высокий клиренс на массу тела по сравнению с имеющимися данными, полученными у детей старше 5 лет.
Линейность/нелинейность
Биодоступность габапептина (доля поглощенной дозы) уменьшается с увеличением дозы, которая придает нелинейность фармакокинетическим параметрам, которые включают в себя параметр биодоступности (F), например, Ae %, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика выведения (фармакокинетические параметры, которые не включают F, такие как CLr и T1/2), лучше всего описывается линейной фармакокинетикой. Равновесные концентрации габапентина в плазме предсказуемы по данным однократной дозы.
ЗАРДЕКС капсулы 300мг N100
