- известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет;
- сахарный диабет 1 типа;
заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки > 1,5 мг/дл и > 1,4 мг/дл у мужчин и женщин, соответственно, или снижении клиренса креатинина (
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания,
состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхо-легочные заболевания)
острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность
Метформин 850мг; Ситаглиптин50мг;
Вспомогательные в-ва: МКЦ, повидон, натрия стеарил фумарат, натрия лаурилсульфат,
Препарат Янумет представляет собой комбинацию-двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоно-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.
Метформин
Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность
к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную
концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от
механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в
кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем захвата и утилизации глюкозы
Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки Янумет (метформин+ситаглиптин) 500 мг/50 мг и 1000 мг/50 мг биоэквивалентны раздельному приему соответствующих доз ситаглиптина (ЯНУВИЯ™) и метформина.
(С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин+ситаглиптин) 850 мг/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов. Всасывание
Ситаглиптин
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87 %. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Метформин
Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50-60 %. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозо-пропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения максимальной плазменной концентрации Сmax примерно на 40 %, снижением значения площади под кривой концентрация- время AUC примерно на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении максимальной плазменной концентрации Тmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
Распределение
Ситаглиптин
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).
Метформин
Объем распределения метформина после однократного перорального приема в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно
Метаболизм
Ситаглиптин
Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.
После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16 % введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.
Метформин
После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований препарата в печени и его экскреции с желчью не происходит. Выведение
Ситаглиптин
После приема 14C -меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13 % - через кишечник и 87 % - почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс - примерно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hОАТ-З), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата) однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.
Метформин
Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного полувыведения примерно 6,2 ч, в крови это значение удлиняется до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Больные сахарным диабетом 2 типа
Ситаглиптин
Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике здоровых индивидов.
Метформин
При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляции препарата при приеме терапевтических доза не происходит.
Пациенты с почечной недостаточностью
Препарат Янумет не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. "Противопоказания").
Ситаглиптин
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.
Метформин
У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ситаглиптин
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 % и 13 %, соответственно, по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.
Метформин
Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Пол
Ситаглиптин
По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
Метформин
Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.
Пожилые пациенты
Ситаглиптин
По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19 % выше, чем у молодых.
Метформин
Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, период полувыведения удлиняется, а значение Стах увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.
Лечение препаратом Янумет не показано пожилым в возрасте > 80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. "Особые указания", Метформин).
Дети
Исследования препарата Янумет у детей не проводились.
Расовая принадлежность
Ситаглиптин
По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.
Метформин
Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.
Индекс массы тела (ИМТ)
Ситаглиптин
По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.
ЯНУМЕТ таблетки 0,85г N56
ЯНУМЕТ ЛОНГ таблетки 1,0г N56
ЯНУМЕТ 1,0+0,05 таблетки N56
ЯНУМЕТ 0,5+0,05 таблетки 0,5г N56
