Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:
· Инвазивный аспергиллез;
· Кандидемия у пациентов без нейтропении;
· Лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
· Кандидоз пищевода;
· Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp.и Fusarium spp.;
· Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
· Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
· Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;
Одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
Субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
Сиролимус;
Рифампицин;
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
Эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
Ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
Зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р- гликопротеина).
Детский возраст до 2 лет.
С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
Печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;
Проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT ;
Применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.Invitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candidaspp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillussp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillusspp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporiumspp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusariumspp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternariaspp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis и Trichosporonspp., включая Т. beigelii.In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.Invitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvulariaspp. и Sporothrixspp., однако клиническое ее значение неизвестно.
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). При внутривенном введении вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.РаспределениеСредний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.МетаболизмСогласно данным исследований in vitro вориконазолметаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.ВыведениеВориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного внутривенного введения в моче обнаруживается около 80% дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Особые группы пациентовПожилые пациентыПрофиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.
Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.
Дети
У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая площадь под фармакокинетической кривой у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.
Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.
Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадексасульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (классС по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.
ВОРИФУНГ лиофилизат 200мг N1
Вориконазол
Вориконазол
