Показания к применению
Виндуза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, имеющих:
- миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
- хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%;
- острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата;
- поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями;
- беременность и период кормления грудью;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
Фармакологическое действие
Абсорбция
После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения (первый этап отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении по отношению к данному показателю при однократном внутривенном введении в дозе 75 мг/м2 на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 89%.
При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м2 AUC и Cmax изменялись практически пропорционально.
Распределение
После внутривенного введения, средний объем распределения составляет 76 ± 26 л, а системный клиренс 147 ± 47 л/час.
Биотрансформация
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450 (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT), сульфотрансфераза (SULT) и глютатионтрансфераза (GSTS). Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза, а также дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.
Выведение
Азацитидин быстро выводится из организма, его период полувыведения (t½) после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения азацитидина в дозе 75 мг/м2 один раз в день в течение 7 дней накопления препарата не наблюдается.
Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. После внутривенного и подкожного введений 14C‑азацитидина, меченного радиоактивным изотопом, соответственно 85 и 50% введенного меченного препарата выводилось почками. Через кишечник выводилось менее 1% препарата.
Особая группа пациентов
Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2, значения показателей экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести увеличились, соответственно, на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется. Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние больных с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать с целью контроля нежелательных явлений.
Фармакогеномика
Специальных исследований влияния известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина не проводилось.
При беременности и кормлении
Беременность
Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Исследования ранней эмбриотоксичности у ;животных показали 44% частоту развития внутриутробной эмбриональной смерти (повышенная резорбция) после однократного внутрибрюшинного введения азацитидина в период органогенеза. Аномалии развития головного мозга были обнаружены у животных, получавших азацитидин до или в период закрытия твердого неба. Азацитидин не вызвал нежелательных эффектов при введении его до имплантации эмбриона, но обладал выраженной эмбриотоксичностью при введении в период органогенеза. Аномалии плода, вызванные приемом препарата в период органогенеза, включали в себя нарушения ЦНС (экзэнцефалию / энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и прочие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, отек и аномалии ребер). Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и изучении механизма действия препарата, азацитидин не следует применять во время беременности, в особенности в первом триместре, если на то нет крайней необходимости. В каждом отдельном случае пользу лечения матери следует сопоставить с вероятным риском для плода.
Фертильность
Данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека не имеется.
У животных, зарегистрировано побочное влияние азацитидина на фертильность самцов. Введение азацитидина самцам мышей до спаривания с самками, не получавшими препарат, приводило к снижению фертильности и потере потомства во время последующего эмбрионального и постнатального развития. Введение препарата приводило к снижению веса яичек и их придатков у самцов крыс, снижению количества сперматозоидов, а также к снижению числа беременностей, увеличению аномалий у эмбрионов и числа выкидышей у самок.
Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения.
Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации собственной спермы.
При нарушениях функции почек
У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.
Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20 ммоль/л в сочетании с гипокалиемией <3 ммоль/л и ощелачиванием мочи.
При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке до <20 ммоль/л или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или очередной цикл терапии должен быть отложен.
Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии.
Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.
При нарушениях функции печени
Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени.
