ВАЛУН таблетки

Фармакодинамика

Валун содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и недигидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при продолжительном применении.

Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме у молодых и пациентов пожилого возраста.

У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не обнаруживал отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT_1, малораспространенные и являющиеся ответственными за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов валсартаном может стимулировать свободные AT₂-рецепторы, что уравновешивает эффект AT₁-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно AT₁-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство с AT₁-рецепторами, чем с AT₂-рецепторами.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение АРА II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев
(Р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение валсартана пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после применения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе продолжительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Фармакологическое действие

Линейность

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь в терапевтической дозе C_max амлодипина в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови — двухфазное с Т_½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC валсартана, приблизительно на 40%, а С_max в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с плазменными альбуминами.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна полиэкспоненциальная кинетика выведения (Т_½α — <1 ч и Т_½β — приблизительно 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/Амлодипин. После перорального применения Валуна C_max в плазме крови валсартана и амлодипина достигается в течение 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Валуна эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.

Особые популяции

Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Время достижения C_max амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего и пожилого возраста. У лиц пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T_½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У лиц со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата.

Основные сведения