Не следует применять препарат у пациентов с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью при лечении больших депрессивных эпизодов, при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин), пациентам с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациентам, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациентам, имевшим суицидальные намерения до начала терапии.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.
Всасывание
После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (<5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.
При назначении терапевтических доз Cmax увеличивалась пропорционально дозе. При приеме более высоких доз отмечался более выраженный эффект "первого прохождения" через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.
Распределение
Vd в равновесной фазе составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.
При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.
Метаболизм
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментов CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.
Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.
Выведение
Выведение происходит быстро. T из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При повторном назначении препарата кинетика не меняется.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность. При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста. При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) было отмечено, что средняя AUC и средняя Cmax были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Расовая принадлежность. Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.
Беременность
Данные о применении агомелатина во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).
Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения препарата Вальдоксан® при беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли агомелатин в грудное молоко у женщин в период лактации.
В экспериментах на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Необходимо оценить значимость грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
Фертильность
Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали влияния агомелатина на фертильность.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Опыт применения препарата Вальдоксан® при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата Вальдоксан таким пациентам, следует
соблюдать осторожность.
Препарат противопоказан при печеночной недостаточности.
ВАЛЬДОКСАН таблетки 25мг N28
ВАЛЬДОКСАН таблетки 25мг N14
ВАЛЬДОКСАН таблетки 25мг N56
