Показания к применению
- лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг.
Перед началом терапии абакавир-содержащим препаратом, рекомендуется провести скрининг на носительство HLA-B*5701 аллели всех ВИЧ-инфицированных пациентов, независимо от расовой принадлежности. Абакавир не должен применяться у пациентов с известным носительством HLA-B*5701 аллели.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или к любому другому компоненту препарата;
- одновременное применение с дофетелидом или пилсикаинидом;
- детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.
Фармакологическое действие
В проведенных исследованиях показано, что таблетка Триумек® биоэквивалентна таблетке долутегравира (Тивикай®) и фиксированной комбинации доз абакавира/ламивудина (Кивекса®), принятыми раздельно. Фармакокинетические параметры долутегравира, абакавира и ламивудина не отличались, когда они назначались в составе препарата Триумек® или отдельно в составе препаратов Тивикай® и Кивекса®.
Плазменный Cmax и AUC долутегравира после приема Триумек® с жирной пищей были на 37 % и 48 % выше, соответственно, чем после приема Триумек® натощак. Эти данные не имеют клинического значения, и препарат Триумек® может приниматься независимо от приема пищи.
Абсорбция
Долутегравир, абакавир, ламивудин быстро и хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80-85 %, 83% и 60-70 %, соответственно.
Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро поглощаются после перорального приема. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет приблизительно 83 % и 80-85 %, соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (W) составляет приблизительно 2-3 часа (пост-дозы для таблетированной формы), 1.5 часа и 1.0 час для долутегравира, абакавира и ламивудина, соответственно.
Экспозиция долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинаковая.
Распределение
Очевидный объем распределения долутегравира (после перорального приема в виде суспензии, Vd/F) оценивается в 12.5 л. Исследование внутривенного введения абакавира и ламивудина показало, что средний очевидный объем распределения составил 0.8 и 1.3 л/кг, соответственно.
Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека.
Связывание долутегравира с плазменными белками не зависит от концентрации долутегравира.
Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили в пределах 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови.
Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2–1,1 % у здоровых добровольцев, 0,4–0,5 % у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, 0,8–1,0 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Несвязанная фракция долутегравира в плазме повышается при низких уровнях альбумина сыворотки (<35 г/л), что было отмечено у субъектов с умеренным печеночным нарушением.
Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают на то, что абакавир в терапевтических концентрациях связывается с белками человеческой плазмы только от низкой до умеренной степени (~49 %). Ламивудин показывает линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтической дозы и ограниченное связывание с белкам плазмы in vitro (<36 %).
Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спиномозговой жидкости (СМЖ). У 13 ранее не леченных субъектов при использовании схемы долутегравир + абакавир/ламивудин, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 18 нанограммов/мл (сопоставимо с несвязанной плазменной концентрацией и выше IC50).
Исследования абакавира продемонстрировали соотношение уровня в СМЖ к AUC плазмы - 30-44 %. Наблюдаемые величины пиковых концентраций в 9 раз выше больше чем IC50 абакавира 0.08 мкг/мл или 0.26 мкMоль, если абакавир принимается по 600 мг два раза в сутки. Среднее соотношение CМЖ/сывороточной концентрации ламивудина спустя 2-4 часа после перорального приема составляло приблизительно 12 %. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и связь с клинической эффективностью неизвестна.
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки – 17 % от таковой в плазме крови при равновесной концентрации.
Метаболизм
Долутегравир главным образом метаболизируется UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза) с незначительным компонентом изофермента CYP3A. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизменном виде (<1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется ли это полным либо частичным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).
Абакавир первично метаболизируется в печени, где при участии фермента алкогольдегидрогеназы, и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты - 5’-карболовая кислота и 5’-глюкуроновая кислота, составляющие 66 % от дозы препарата, которая выводится из организма с мочой, менее 2 % абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде.
Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде через почки. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10 %) и слабого связывания с белками плазмы крови. Выведение
Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) – составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1.5 часа. Геометрическая средняя предельная полужизнь внутриклеточной активной молекулы карбовиртрифосфата в устойчивом состоянии составляет 20.6 часов. Значительной кумуляции абакавира не наблюдается при многократном приеме по 300 мг 2 раза в сутки. Метаболизм абакавира протекает в печени, а последующая элиминация метаболитов осуществляется через почки. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83 % от полученной дозы, остальная ее часть выводится с фекалиями.
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин по 300 мг раз в сутки, предельная внутриклеточная полужизнь ламивудинатрифосфата составляет 16 - 19 часов. Почечный клиренс преобладает (70 %) и осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс равен приблизительно 0.32 л/час/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина 50 мл/мин требуется снижение его дозы.
Особые популяции пациентов
Дети
В исследовании, включавшем ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долутегравира, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира один раз в сутки.
Доступны ограниченные данные по подросткам, получавших суточную дозу по 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сопоставимы с теми, о которых сообщалось у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира.
Данные фармакокинетики по долутегравиру, абакавиру и ламивудину у пациентов старше 65 лет ограничены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные получены отдельно для долутегравира, ламивудина и абакавира.
Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (CrCl <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (CrCl <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени, и менее 2 % препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек.
При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина, следовательно, нарушается его элиминация. Основываясь на данных ламивудина, Триумек® не рекомендуют для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетические данные получены отдельно для долутегравира, ламивудина и абакавира.
Долутегравир метаболизируется и выводится, главным образом, печенью. В сравнительном исследовании у 8 пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести не требуется коррекции дозы. Регулирование дозы считается ненужным для пациентов с нарушениями печени от слабых до умеренных. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается возрастание AUC в среднем в 1.89 раза, а периода полувыведения - в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира.
Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности, поэтому прием препарата Триумек® у таких пациентов не рекомендуется.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты
Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами UGT1A1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, а AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол
Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравира. Нет никаких доказательных данных необходимости регулирования дозы долутегравира, абакавира или ламивудина в зависимости от пола пациентов.
Раса
Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях Фазы IIb и Фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расы на воздействие долутегравира. Доказано, что фармакокинетка долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США). Нет никаких доказательных данных необходимости регулирования дозы долутегравира, абакавира или ламивудина в зависимости от расовой принадлежности пациентов.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующим вирусным гепатитом В и/или С
Групповой фармакокинетический анализ показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимого эффекта на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с сопутствующим гепатитом В ограничены.
При беременности и кормлении
Беременность
Как правило, решая использовать антиретровирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции беременных женщин и, следовательно, для того, чтобы сократить риск вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.
Данных по использованию препарата Триумек® при беременности нет.
Данных по использованию долутегравира у беременных женщин нет. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. Умеренный объем данных по беременным женщинам, принимающим отдельно активные абакавир и ламивудин в комбинации, не выявили риска развития внутриутробных дефектов (больше 400 результатов воздействий в ходе первого триместра).
Абакавир оценивался в программе антивирусной терапии беременных женщин, в которой принимали участие более 2000 беременных женщин и рожениц. Данные показали отсутствие повышения риска развития внутриутробных дефектов при применении абакавира.
Ламивудин оценивался в программе антивирусной терапии беременных женщин, в которой принимали участие более 11000 беременных женщин и рожениц. Данные показали отсутствие повышения риска развития внутриутробных дефектов при применении ламивудина.
В исследованиях репродуктивной токсичности животных установлено, что долутегравир проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов репродуктивной токсичности. Абакавир и ламивудин могут ингибировать клеточный ответ ДНК, а абакавир, как показано, обладал канцерогенным свойством на животных моделях. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Триумек® следует использовать во время беременности, только если ожидаемая выгода оправдывает потенциальный риск для плода.
У пациенток, одновременно инфицированных гепатитом В, получавших ламивудин- содержащие лекарственные препараты, такие как Триумек®, и впоследствии забеременевшие, должны тщательно наблюдаться на возможность рецидива гепатита при прекращении терапии ламивудином.
Лактация
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется ни при каких обстоятельствах кормить младенцев грудью во избежание передачи ВИЧ, поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко.
Ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, подобных найденным в сыворотке. На основании данных животных предполагается, что долутегравир и абакавир также выделяются в грудное молоко, хотя это не было подтверждено на людях.
При нарушениях функции печени
Безопасность и эффективность препарата Триумек® не установлена у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени. Триумек® не рекомендуют пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с существующей ранее дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и должны контролироваться согласно стандартам общепринятой практики. Если у таких пациентов есть установленные данные ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть прерывание или прекращение лечения.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию имеют повышенный риск серьезных и потенциально фатальных печеночных неблагоприятных реакций. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или C, пожалуйста, обратитесь также к соответствующей информации о продукте для этих лекарственных препаратов.
Триумек® включает ламивудин, эффективный против гепатита B. Абакавир и долутегравир в этом плане недостаточно активны. Монотерапию Ламивудином вообще не считают достаточным лечением гепатита B, так как высок риск развития резистентности к гепатиту В. Поэтому если Триумек® используется у пациентов, инфицированных одновременно гепатитом В, в целом необходимо дополнительное противовирусное средство. Следует обратиться к протоколам лечения.
Если прием препарата Триумек® прекращается у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется периодический контроль и анализ функции печени и маркеров ответа вируса гепатита B, поскольку отказ от ламивудина может привести к острому обострению гепатита.
Поскольку абакавир и рибавирин имеют одинаковый путь фосфорилирования, теоретически допускается возможное внутриклеточное взаимодействие между этими лекарственными препаратами, что может привести к снижению внутриклеточных фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как возможное последствие, к снижению шанса длительного вирусологического ответа на гепатит С (HCV) у HCV-ко-инфицированных пациентов, получающих лечение пегилированным интерфероном плюс рибавирин. По одновременному приему абакавира и рибавирина литературные данные сообщают противоречивые клинические результаты. Некоторые данные предполагают, что HIV/HCV ко-инфицированные пациенты, получающие абакавир-содержащую антиретровирусную терапию (АРТ), могут подвергнуться риску более низкого уровня ответа на терапию пегилированным интерфероном/рибавирином. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, содержащих абакавир и рибавирин.
