Показания к применению
- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (такими как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы).
Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из компонентов, содержащихся в фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
- почечная недостаточность с КК менее 50мл/мин;
- беременность и период лактации;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.
Фармакологическое действие
Для определения фармакокинетики Тенофовира дизопроксила фумарата и Ламивудина были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.
Всасывание
Тенофовира дизопроксила фумарат – водорастворимый диэфир тенофовира. При его пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. После перорального применения пациентами, инфицированными ВИЧ-1, натощак единичной дозы 300 мг максимальная концентрация в крови (Cmax) достигалась через 1,0 0,4 часа. Значения Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») составляли 296 90 нг/мл и 2 287 685 нг·час/мл, соответственно. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата пропорциональна дозе в пределах от 75 до 600 мг; повторное введение препарата не влияет на фармакокинетику.
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Время достижения максимальной концентрации (TC max) ламивудина в сыворотке составляет около 1 ч. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом в 12 ч) Cmax составляет 1-1.9 мкг/мл. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику.
Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме
Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не оценивалось. Применение Тенофовира дизопроксила фумарата после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ от 700 до 1000 Ккал, содержание жира 40 – 50 %) повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением уровня AUC0‑ и Cmax тенофовира дизопроксила фумарата приблизительно на 40% и 14%, соответственно. Однако применение Тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Прием пищи замедляет достижение Cmax тенофовира приблизительно на 1 час. После введения повторных доз 300 мг Тенофовира дизопроксила фумарат один раз в день после еды, когда содержание пищи не контролировалось, максимальная концентрация (Cmax) и уровень абсорбции (AUC) тенофовира составляют 0,33 0,12 мкг/ мл и 3,32 1,37 мкг·час/мл, соответственно.
Прием ламивудина вместе с пищей увеличивает TCmax и снижает Cmax до 47%, однако, не влияет на общую степень абсорбции, поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.
Таким образом, фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин рекомендуется принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
In vitro связывание тенофовира с плазмой или сывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в пределах концентрации тенофовира 0,01 - 25 мкг/мл. После внутривенного введения 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг тенофовира объем распределения в состоянии равновесия составляет 1,3 0,6 л/кг и 1,2 0,4 л/кг, соответственно.
Ламивудин в незначительной степени связывается с белками плазмы (35%). Ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе к его концентрации в сыворотке составляет приблизительно 1: 8.
Метаболизм и выведение
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После повторного приема доз Тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32 10 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Тенофовир выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.
Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими лекарственными средствами низка из-за малой степени метаболизма в печени (5-10%) и низкого связывания с белками плазмы. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции, а также посредством метаболизма в печени, с желчью (менее 10%). Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат имеет более длительный период полувыведения (T1/2) из клеток- 16-19 ч по сравнению с T1/2 его из плазмы - 5-7 ч.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.
Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300 мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, в сравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушениями функции печени.
Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика тенофовира изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует проведения диализа, Cmax и AUC0- тенофовира возрастают. Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл / мин и у получающих перитонеальный или другие формы диализа не была изучена.
У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.
Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <50 мл/мин). Требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови
Пациенты пожилого возраста: исследования по фармакокинетике с участием пожилых пациентов не проводились.
Побочные эффекты
Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.
Применение у детей
Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.
При беременности и кормлении
Контрацепция
Женщины детородного возраста, принимающие препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин (например, гормональные контрацептивные средства). Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин.
Беременность и период лактации
Не рекомендуется прием фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин во время беременности в виду отсутствия адекватных и хорошо контролирумых исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин и его компонентов у беременных женщин.
Поскольку существует двойной риск передачи ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния активных компонентов препарата на младенца, матерей следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении фиксированной комбинации.
При нарушениях функции почек
Ламивудин и тенофовир выделяются, в основном, почками. Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении фиксированной комбинации. Следует избегать применения препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение Тенофовира дизопроксила фумарата и Ламивудина и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.
Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенфовира дизопроксила фумарата в клинической практике.
Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года терапии, а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек, следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек.
При нарушениях функции печени
У пациентов, страдающих серьезными заболеваниями печени, не изучалась фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин. Поэтому необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями печени. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени тяжести заболевания печени с периодическими интервалами.
У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин с потенциальным риском выраженной гепатотоксичности. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.
Пациентам, которые лечатся другими лекарственными препаратами, вызывающими интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Пациентам с известным или предположительным анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и пациентам, получавшим лечение другими препаратами, оказывающими токсическое влияние на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз выше верхней границы нормы пользу от продолжения лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.
