- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору АПФ;
- ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ;
- наследственный и идиопатический ангионевротический отек;
- кардиогенный шок;
- атриовентрикулярная блокада II или III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
- синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
- сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВ) менее 35 % и/или давления заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст.;
- фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в том числе у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков в случае приема верапамила;
- аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка;
- одновременное применение с ?-адреноблокаторами (внутривенно) (за исключением пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии);
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), включая проведение гемодиализа;
- цирроз печени с асцитом;
- одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).
С осторожностью:
Гиперкалиемия; при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), особенно на фоне лечения кортикостероидами и антиметаболитами - риск развития агранулоцитоза и нейтропении; угнетение костномозгового кроветворения; острый инфаркт миокарда; атриовентрикулярная блокада I степени; брадикардия; асистолия; симптоматическая артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации почки); применение у представителей негроидной расы (см. раздел "Особые указания"); нарушения функции печени; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно- мышечной передачи (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) - риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях - жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) - риск развития чрезмерного снижения АД, гемодиализ с применением высокопоточных полиакрилнитриловых мембран - риск развития анафилактоидных реакций; сердечная недостаточность с фракцией выброса более 35 %; одновременное применение с дигоксином.
Беременность и лактация:
Беременность
Безопасность применения препарата Тарка® у беременных не установлена. Применение при беременности противопоказано. Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности.
Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в 1-м триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить гипотензивные средства, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить гипотензивную терапию, разрешенную к применению во время беременности. Известно, что при применении ингибиторов АПФ во 2-м и 3-м триместре беременности возможно фетотоксическое действие препаратов на плод (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со 2-го триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции почек плода и состояния костей черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.
Верапамил может угнетать сокращения матки при применении в конце беременности. Кроме того, основываясь на фармакологических свойствах, нельзя исключить возможность развития брадикардии и артериальной гипотензии плода.
Период грудного вскармливания
Верапамил выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют.
Применение препарата Тарка® не рекомендовано в период грудного вскармливания. Следует отдавать предпочтение препаратам с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.
Активные вещества: верапамила гидрохлорид - 240 мг, трандолаприл - 4 мг.
Вспомогательные вещества:
Слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74,30 мг, лактозы моногидрат - 110,37 мг, повидон-к25 - 5,33 мг, гипромеллоза 6 мПа-с (тип 2910) - 4,00 мг, натрия стеарилфумарат - 2,00 мг.
Слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 78,80 мг, натрия алгинат - 320,00 мг, повидон-К30 - 48,00 мг, магния стеарат - 3,20 мг, вода - 30,00 мг.
Пленочное покрытие (Опадрай светло-коричневый): гипромеллоза 6 мПа-с (тип 2910) - 58,044 %, гипромеллоза 15 мПа-с (тип 2910) - 5,760%, гипролоза 7 мПа-с - 5,760 %, макрогол 400 - 9,000 %, макрогол 6000 - 1,610 %, тальк - 4,100 %, кремния диоксид коллоидный - 0,150 %, докузат натрия - 0,150 %, титана диоксид (Е171) - 10,285 %, краситель железа оксид красный (Е172) - 4,799 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,326 %, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,016 %.
Тарка® - комбинированный препарат, в состав которого входят верапамил пролонгированного действия и трандолаприл.
Трандолаприл представляет собой этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора AПФ трандолаприлата.
Верапамил - блокатор кальциевых каналов.
Фармакодинамика
Трандолаприл
Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) плазмы крови. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение артериального давления (АД), а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.
Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение содержания калия в сыворотке крови в сочетании с потерей натрия и воды.
Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим действием, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной развития некоторых побочных эффектов.
У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым повышением АД. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется через 1 час после приема внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 часов. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии антигипертензивное действие сохраняется. Трандолаприл не ухудшает суточный профиль АД.
Верапамил
Верапамил ингибирует ток ионов кальция через "медленные" кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, так как не блокирует бета-адренорецепторы. Бронхиальная астма и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.
Клиническая эффективность и безопасность
Препарат Тарка®
В исследованиях на здоровых добровольцах, а также животных, не было выявлено взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или РААС. Следовательно, синергизм двух лекарственных средств отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка® снижал АД в большей степени, чем оба препарата в отдельности.
Препарат Тарка®
Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика двух препаратов при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.
Трандолаприл
Трандолаприл является пролекарством и гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата.
Всасывание
Трандолаприл быстро всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) трандолаприла в плазме крови - около 1 часа. Абсолютная биодоступность трандолаприла - около 10 %. Среднее время достижения максимальной концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла составляет около 13 %. Максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрация-время" не зависят от времени приема пищи.
Распределение
Связь трандолаприла с белками плазмы крови - около 80 % и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла (Vd) составляет около 18 л. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % (при концентрации 1000 нг/мл) до 94 % (при концентрации 0,1 нг/мл), что указывает на лучшее качество связывания при увеличении концентрации.
Метаболизм
В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу ферментами до образования активного диацидного метаболита трандолаприлата.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) - менее 1 часа. При многократном приеме трандолаприла равновесная концентрация трандолаприлата достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В равновесном состоянии эффективный период полувыведения трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 часами и 23 часами, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. После приема меченого трандолаприла внутрь 33 % препарата выводилось почками и 66 % - через кишечник. Около 9-14 % дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после внутривенного применения примерно 2 мг препарата составляет приблизительно 52 л в час и 7 л в час соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л в час в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.
Пожилые пациенты и различия по половому признаку
Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоих полов. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика у представителей разных рас не изучалась.
Почечная недостаточность
По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов, находящихся на гемодиализе и с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин, плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.
Печеночная недостаточность
По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 раз и в 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.
Верапамил
Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20 % от таковой верапамила; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные. Равновесная концентрация при длительном применении 1 раз в сутки достигается через 3-4 дня.
Всасывание
Более 90 % принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22 % из-за выраженного эффекта "первичного прохождения" через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30 %. Время достижения максимальной концентрации составляет 4-15 часов. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5-15 часов после приема препарата. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения варьируется в пределах 1,8-6,8 л/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы крови - около 90 %.
Метаболизм
Верапамил активно метаболизируется. In vitro метаболические исследования показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема верапамила внутрь происходил активный метаболизм в печени, при этом были обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как форма N- и О-деалкилированных производных верапамила. Из этих метаболитов только норверапамил оказывает какое-либо существенное фармакологическое влияние (примерно 20 % от исходного компонента), что было выявлено в ходе исследования на собаках.
Выведение
Средний период полувыведения при повторном приеме составляет 8 часов. Примерно 50 % принятого препарата выводится через почки в течение 24 часов, 70 % - в течение 5 дней. До 16 % принятого препарата выводится через кишечник. Примерно 3-4 % препарата выводится через почки в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно такой же, как и печеночный кровоток, т.е. примерно 1 л/ч/кг (в диапазоне 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Дети
Имеющиеся данные о фармакокинетических свойствах препарата у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамила составляет 9,17 часа, а средний клиренс составляет 30 л в час, в то время как он составляет примерно 70 л в час у взрослого человека весом 70 кг. Равновесная концентрация в плазме крови немного ниже у детей после приема препарата внутрь по сравнению с взрослыми.
Пожилые пациенты
Возраст может повлиять на фармакокинетические свойства верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть увеличен у пожилых пациентов. Не было выявлено взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические свойства верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с последней стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся в значительных количествах с помощью гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетические характеристики верапамила остаются неизменными у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.
ТАРКА 0,18/0,002 таблетки N28
ТАРКА 0,24/0,004 таблетки N28
