Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и сульфонилмочевиной.
показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активированными пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии максимально переносимыми дозами метформина и агонистом PPAR-γ.
также показан в комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и метформин не обеспечивают адекватного контроля над гликемией.
Ситафор-М противопоказан пациентам с:
- гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
- диабетическим кетоацидозом и диабетической прекомой;
- умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
<60 мл/мин);
- острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;
- острыми и хроническими заболеваниями, которые могут приводить к тканевой гипоксии, такими как сердечная или респираторная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
- нарушением функции печени;
а также:
- при острой алкогольной интоксикации, алкоголизме;
в период кормления грудью.1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Активные вещества: ситаглиптина 50 мг в виде ситаглиптина фосфата и 850 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: Повидон-К30, натрия лаурил сульфат, коллоидный кремния диоксид, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Оболочка: «Opadry II Blue».
Ситафор-М представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина фосфата, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида – представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптина фосфат – это активный при пероральном применении, мощный, высокоселективный ингибитор фермента дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 – это класс препаратов, которые действуют как усилители инкретинов. Путем ингибирования фермента ДПП-4 ситаглиптин повышает уровни двух активных инкретиновых гормонов – глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрации глюкозы в крови нормальные или повышенные, ГПП-1 и ГИП повышают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, приводя к снижению выработки глюкозы печенью. Если уровни глюкозы низкие, высвобождение инсулина не усиливается и секреция глюкагона не подавляется. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от ГПП-1 аналогов, инсулина, сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.
В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина увеличивались концентрации активного ГПП-1, а при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в равной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывает аддитивное действие на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышает концентрации активного ГИП.
В общем, ситаглиптин улучшает гликемический контроль, когда применяется как монотерапия или в комбинации.
В клинических исследованиях ситаглиптин как монотерапия улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гемоглобина A1c (HbA1c), а также глюкозы натощак и после приема пищи. Снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак наблюдалось к 3-й неделе (первая точка времени, когда проводилось определение уровня глюкозы крови натощак). Наблюдавшаяся частота возникновения гипогликемии у пациентов, получавших лечение ситаглиптином, была аналогичной плацебо. Масса тела не повышалась по сравнению с исходным показателем при лечении ситаглиптином. Наблюдались улучшения относительно суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая HOMA-β (модель оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и показатели реактивности бета-клеток в тесте толерантности пищи при частом заборе проб.
Метформина гидрохлорид
Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим действием, снижающим как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к возникновению гипогликемии.
Метформин может оказывать действие по трем механизмам:
- снижая выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- в мышечной ткани, путем умеренного усиления чувствительности к инсулину, улучшая захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях;
- путем замедления абсорбции глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует синтез гликогена внутри клеток путем воздействия на гликоген-синтазу. Метформин усиливает транспортную способность специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У человека, независимо от воздействия препарата на гликемию, метформин оказывает положительное действие на метаболизм липидов. При применении терапевтических доз в контролированных средних по длительности и длительных клинических исследованиях было продемонстрировано: метформин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток.
Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата.
Ситаглиптина фосфат
Абсорбция
После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Tmax) через 1–4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль•час, Cmax 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи.
Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Cmax и C24ч (Cmax повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а C24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе).
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, – низкая (38%).
Метаболизм
Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.
Выведение
После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для OCT2 или OAT1 или PEPT1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует OAT3 (IC50=160 мкM) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р‑гликопротеина.
Характеристики у пациентов
Фармакокинетика ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Нарушение функции почек
Открытое исследование с применением разовой дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническими нарушениями функции почек различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, классифицированные согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до <80 мл/мин), умеренную (от 30 до <50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.
У пациентов с легкой формой нарушения функции почек не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13,5% за 3–4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 часа после приема препарата). Ситаглиптин не рекомендован для применения у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов очень ограничен.
Нарушение функции печени
Нет необходимости в коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной тяжести (≤9 по шкале Чайлд – Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.
Пожилой возраст
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.
Дети
Исследования по применению ситаглиптина у детей не проводились.
Другие характеристики пациентов
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II.
Метформина гидрохлорид
Абсорбция
После перорального применения метформина tmax достигается через 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина, таблетки 500 мг, составляла приблизительно 50–60% у здоровых добровольцев. После перорального применения дозы, неабсорбированная фракция, которая выводилась с калом, составляла 20–30%.
После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Сделано заключение, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении обычных доз метформина и режима дозирования, концентрации в равновесном состоянии достигаются в течение 24–48 часов и, как правило, ниже 1 мкг/мл. В контролированных клинических исследованиях максимальные концентрации метформина в плазме крови (Cmax) не превышали 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.
Пища снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После применения дозы 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC – на 25% и пролонгация времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови – на 35 минут. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме, и достигается приблизительно через одинаковый период времени. Эритроциты, вероятнее всего, являются вторичным компонентом распределения. Средний показатель Vd варьирует между 63–276 л.
Метаболизм
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. У человека метаболиты не обнаружены.
Выведение
Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, указывая на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. После перорального применения видимый конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально креатинину, и таким образом период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровней метформина в плазме крови.
Метформин, Ситаглиптин
