Для ривароксабана 10 мг:
- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших ортопедические операции на коленном или тазобедренном суставах.
Для ривароксабана 15 мг и 20 мг:
- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст >75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
-лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам, входящим в состав лекарственного средства;
- активное клинически значимое кровотечение;
- патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;
недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
артериовенозные мальформации;
аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения;
- сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания, открытого центрального венозного или артериального катетера;
- заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;
- беременность и период грудного вскармливания.
Одна таблетка содержит
активное вещество: ривароксабан 10 мг, 15 мг, 20 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза % CPS (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
состав оболочки: Опадрай розовый 04F540025 (для оболочки 10 мг); Опадрай коричневый 04F565014 (для оболочки 15 мг); Опадрай красный 04F550002 (для оболочки 20 мг)
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, ривароксабан изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
У пациентов, которые получали ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени, определяемого с помощью набора Neoplastin через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта), варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. При определении через 8-16 часов после приема 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 13 до 20 секунд для дозы 20 мг однократно в день через 18-30 часов после приема.
У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, которые получают лекарственное средство для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании набора Neoplastin через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. При определении через 8-16 часов после приема 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд для дозы 20 мг один раз в день, а для пациентов с умеренным нарушением функции почек от 12 до 26 секунд для дозы 15 мг однократно в день.
Ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Пациенты с высоким риском наличия трех положительных результатов тестов антифосфолипидного синдрома.
В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диагностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (три положительных результата тестов антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеигу-1), оценивались конечные точки ривароксабана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в группе ривароксабана наблюдалось превышение тромбоэмболических осложнений, исследование было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения составил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мил/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Сильное кровотечение произошло у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3 %) в группе варфарина.
Клиническая эффективность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Программа клинических исследований была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях.
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или С ривароксабана в дозе 10 мг.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, кроме операционного дня и на следующий день, когда вариационный коэффициент высокий и составляет 70%.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Различные весовые категории
Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Пациенты с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.
Для пациентов с циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.Беременность
Эффективность и безопасность ривароксабана при беременности не установлены.
В исследованиях на крысах и кроликах было выявлено выраженное токсическое воздействие ривароксабана на беременных самок с изменениями в плаценте, обусловленными его фармакологическим механизмом (в том числе геморрагические осложнения), приводящее к развитию репродуктивной токсичности. Никаких признаков первичного тератогенного действия выявлено не было. Из-за повышения риска внутреннего кровотечения и имеющихся свидетельств о проникновении ривароксабана через плацентарный барьер прием ривароксобана при беременности противопоказан, (см. раздел «Противопоказания»),
Лактация
Эффективность и безопасность ривароксобана у кормящих матерей не установлены. У крыс ривароксабан секретируется в грудное молоко.
Поэтому прием ривароксобана начинают только после прекращения кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.
