Показания к применению
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
— у больных, перенёсших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
— у больных с острым коронарным синдромом:
— с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики: в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
— с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболигическая терапия).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из компонентов препарата.
Тяжёлая печёночная недостаточность.
Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Беременность или период кормления.
Детский возраст.
Фармакологическое действие
После перорального приёма в дозе 75 мг. в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизменённого клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг.) достигались приблизительно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.
Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связывается с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один осуществляется с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другом задействованы ферменты системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов.
Через 120 часов после введения внутрь меченного 14С-клопидогреля у человека около 50 % метки выводилось с мочой и около 46% - с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата.
Несколько полиморфных ферментов CYP450 превращают клопидогрель в активный метаболит (активируют клопидогрель). CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за 85 % аллелей, снижающих функцию, у белых людей и 99 % у азиатов. К другим аллелям, ассоциированных со сниженным метаболизмом, принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако у населения они встречаются гораздо реже.
Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у следующих особых категориях пациентов.
Почечная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых лиц, а время кровотечения было увеличено практически также, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых лиц. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, которые отвечают за умеренную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (более распространены у китайцев). Данные относительно азиатского населения, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования CYP с точки зрения клинических результатов, ограничены.
