С осторожностью следует назначать препарат пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (ИБС, острый инфаркт миокарда, аритмии, артериальная гипертензия), с судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т. ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у больных, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие агонистов β-адренорецепторов.
Всасывание
После однократной или повторных ингаляций среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 мкг до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола - около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и в кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Css достигается через 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата 1 раз/сут (в дозах от 75 мкг до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции препарата на 1-й и 14 или 15-й дни (AUC) составляет от 2.9 до 3.8.
Распределение
После в/в введения объем распределения (Vd) индакатерола составлял 2.361-2.557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94.1-95.3% и 95.1-96.2% соответственно.
Метаболизм
При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC, связанной с препаратом. Из метаболитов препарата в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. Далее преобладают гидроксилированный индакатерол и фенольный О-глюкуронид индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты.
УДФ-глюкуронозил трансфераза (UGT1A1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp), однако обладает низким аффинитетом.
Выведение
Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.20 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса).
При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы): в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным Tв диапазоне от 45.5 до 126 ч. T, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры индакатерола маловероятно. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.
Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетика индакатерола (AUC, Сmах, степень связывания с белками) существенно не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Безопасность применения индакатерола при беременности не установлена. Препарат противопоказан при беременности.
При применении индакатерола у животных (в дозах эквивалентных терапевтическим дозам у людей) не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности. Индакатерол может применяться во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Как и другие агонисты β-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки).
Неизвестно, проникает ли индакатерол в грудное молоко у людей. Поскольку при применении у животных индакатерол выделялся с грудным молоком, нельзя исключить неблагоприятное воздействие препарата на ребенка при грудном вскармливании у людей. При необходимости применения препарата вскармливание ребенка грудным молоком следует прекратить.
Не требуется коррекции дозы препарата у больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек.
Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучалось.
Не требуется коррекции дозы препарата у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.
Индакатерол
ОНБРЕЗ БРИЗХАЙЛЕР порошок 150мкг N30
ОНБРЕЗ БРИЗХАЙЛЕР порошок 300мкг N30
