Показания к применению
Оксапин® применяетя для лечения парциальных припадков со вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в роли монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам лекарства.
Фармакодинамика
Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита МГП. Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата оказывает содействие повышение проводимости ионов калия и модуляция потенциалзависимых кальциевых каналов. Не было отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами.
Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) выступают потенциальным и эффективным противоэпилептическим средством у животных. Они защищали грызунов от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени от клонических приступов и останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных припадков у макак-резус с алюминиевыми имплантантами. При терапии окскарбазепином или МГП у мышей и крыс относительно тонико-клонических приступов в течение 5 дней или 4 недель соответственно не наблюдалась устойчивость (т.е. ослабление противосудорожной активности).
Фармакологическое действие
Всасывание
После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита МГП.
После одноразового приема препарата Оксапин® здоровыми добровольцами в дозе 600 мг натощак, максимальная концентрации в плазме крови МГП составляла 34 мкмоль/л, среднее время достижения максимальной концентрации – приблизительно 4,5 часа.
В исследованиях баланса масс показано, что только 2% общей радиоактивности в плазме приходились на окскарбазепин и около 70% - МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови.
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина, поэтому окскарбазепин можно принимать во время еды или отдельно.
Распределение
Кажущийся объём распределения МГП составляет 49 л.
Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.
Окскарбазепин и МГП не связываются с α1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме крови новорожденного и матери.
Биотрансформация
Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени в метаболит МГП, который несет основную ответственность за фармакологический результат Оксапин®а. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозировки) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводного — ДГП).
Выведение
Окскарбазепин выделяется из организма главным образом в виде метаболитов, как правило, почками. Более 95% дозировки выводится с мочой, причем менее 1% — в неизмененном виде. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3%, а конъюгаты окскарбазепина — 13% дозировки.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада 1,3–2,3 ч, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3±1,8 ч.
Пропорциональность дозирования
Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме Оксапин®а 2 раза в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП считается линейной и демонстрирует пропорциональность дозировки в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозировки 900 мг лекарства оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Использование Оксапин®а у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.
Пациенты с нарушением функции почек. Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Оксапин®а у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) период полувыведения МГП увеличивается на 60–90% (16–19 ч), а AUC — в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 ч).
Дети. Фармакокинетику Оксапин®а оценивали в клинических исследованиях с участием детей, принимавших Оксапин® в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Установлено, что клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Клиренс при средней массе тела в возрасте 4–12 лет где-то примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Итак, воздействие МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет где-то ⅔ показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов в возрасте старше 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.
Беременность. Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.
Пациенты преклонного возраста. После приема Оксапин®а однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев преклонного возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60% выше, чем у добровольцев молодого возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и преклонного возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозировки подбирают индивидуально.
Пол. Не отмечено никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц преклонного возраста.
При беременности и кормлении
Беременность
Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептической терапией
У пациентов, получавших лечение, было отмечено увеличение врожденных пороков развития при политерапии, особенно политерапии, включающей вальпроат. Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с окскарбазепином
Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается небольшим (300-1000 исходов беременности). Однако количество данных, указывающих на врожденные пороки развития, связанные с окскарбазепином, ограничены. При применении Оксапин®а не отмечалось увеличение общего числа врожденных пороков в сравнении с показателем среди общей популяции (2-3%). Несмотря на эти данные нельзя полностью исключить тератогенный потенциал окскарбазепина.
Учитывая вышесказанное необходимо иметь в виду:
• если женщина, которая получает Оксапин® , забеременела или планирует беременность, следует внимательно оценить применение этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Мониторинг и профилактика.
Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Оксапин®ом, в течение беременности для обеспечения адекватного контроля приступов. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.
Новорожденные
Сообщалось о нарушении свертываемости крови у новорожденных, вызванных противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.
Период кормления грудью
Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке и концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Поэтому в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
