НОФЛУК раствор

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов – мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия – угнетение грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эстрагола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозировке 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозировке 200 - 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются наиболее часто (включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, в то время как C.krusei является резистентной к нему.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакологическое действие

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также, существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и позитивным клиническим ответом на лечение перорального кандидоза и, в меньшей степени, – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азональным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую конценткрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., иными чем C. Albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (по определению Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S – чувствительный;

R – резистентный;

α – контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, в большей степени определяются на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

* – исследование чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола являются одинаковыми при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, который достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5 - 1,5 часа после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11 - 12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных на грибковый менингит, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3A4, а также ингибитором фермента CYP2С19.

Экскреция

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около

30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Дети

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2 - 8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг * час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, который составил примерно 24 часа, был после разового применения флуконазола. Этот показатель является сопоставимым с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средний вес при рождении составлял 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе
6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Период полувыведения составлял 74 часа (44 - 185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30 - 131) на 7-й день и до 47 (27 - 68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг * час/мл) составляла 271 (173 - 385) в первый день, увеличилась до 490 (292 - 734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167 - 566) на 13 - й день. Объем распределения (мл/кг) составил 1 183 (1070 - 1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510 - 2130) на 7 день и до 1328 (1040 - 1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приема флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг * час/мл. Период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели являются выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который вывелся с мочой в неизмененном виде (0 - 24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов этой возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Побочные эффекты

Применение у детей

При беременности и кормлении

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрения, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400 - 800 мг/сутки) в течение не менее трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 200 мг или меньше.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Основные сведения

• Категория
  Противогрибковые