• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины.
• Активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, острую язву желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенные операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, известное или предполагаемое наличие варикозно расширенных вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч.
• Иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител.
• Детский возраст до 18 лет так как эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены (см. раздел «Особые указания»).
С осторожностью
Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:
• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
• тяжелый сахарный диабет;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• недавние роды;
• эндокардит бактериальный (острый или подострый);
• перикардит или перикардиальный выпот;
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция (ВМК)
• тяжелая травма (особенно центральной нервной системы), открытые раны нa больших поверхностях;
• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 Дней).
Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Проведенные собственные доклинические исследования не показали тератогенного действия препарата Эниксум® на плод. Клинические исследования у беременных женщин нe проводились. Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго триместра беременности у человека, нет.
Отсутствует соответствующая информация относительно первого и третьего триместров беременности. Так как не проведены адекватные и хорошо контролируемые исследования y беременных женщин, a исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию нa введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применение препарата Эниксум® возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациенток на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагулянии, пациентки должны быть предупреждены о риске возникновения кровотечений.
Нет данных о повышенном риске развития кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у беременных женщин, за исключением случаев, отмеченных y пациенток с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особые указания»).
При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется перед ее проведением отменить эноксапарин натрия (см. раздел «Особые указания»).
Период грудного вскармливания
Неизвестно, экскретируется ли неизменный эноксапарин натрия в грудное молоко.
Всасывание эноксапарина натрия B ЖКТ у новорожденного маловероятно. Однако в качестве мер предосторожности, кормящим женщинам, получающим лечение препаратом Эниксум®' следует рекомендовать прервать грудное вскармливание.
Состав на один шприц
Дозировка 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл (эквивалентно 40 1142/04 мл):
действующее вещество: эноксапарин натрия 40 мг*;
вспомогательное вещество: вода для инъекций до 0,4 мл.
Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон (Да): менее 2000 Да - 68 %, более 8000 Да -
Структура эноксапарина натрия содержит около 20 % (в пределах от 15 % до 25 %) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.
Фамакодинамика
В очищенной системе іп vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/III активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), a также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.
При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.
Биодоступность и абсорбция
Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия при подкожном (п/к) введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100 %.
Средняя максимальная анти-Ха активность в плазме крови отмечается через 3-5 ч после п/к введения и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после однократного п/к введения препарата в дозировке 20 МГ, 40 мг, 1мг/кг И 1,5 мг/кг.
Внутривенное болюсное введение препарата в дозировке 30 мr, сопровождающееся незамедлительным подкожным введением препарата в дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч, обеспечивает начальную максимальную анти-Ха активность на уровне 1,16 МЕ/мл (n=16), средняя экспозиция препарата в крови составляет приблизительно 88 % от равновесного состояния, которое достигается на второй день терапии.
Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки и подкожного введения эноксапарина натрия В дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 15 % выше, чем после однократного введения.
После повторных подкожных введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1мг/кг массы тела два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем площадь под фармакокинетической кривой (AUC) B среднем на 65 % выше, чем после однократного введения, и средние значения максимальных концентраций составляют соответственно 1,2 МЕ/мл И 0,52 МЕ/мл.
Анти-IIа активность в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность.
Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл И 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/Ккг массы тела при двукратном введении И 1,5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.
Распределение
Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 л и приближается к объему циркулирующей крови.
Выведение
Эноксапарин натрия является препаратом с НИЗКИМ клиренсом. После внутривенного введения B течение 6 ч B дозе 1,5 МГ/КГ массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме крови составляет 0,74 л/ч.
Выведение препарата носит монофазный характер с периодами полувыведения (T1/2) около 5 ч (после однократного подкожного введения) и около 7 ч (после многократного введения препарата).
Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет приблизительно 10 % от введенной Дозы, и общая экскреция активных И неактивных фрагментов составляет приблизительно 40 % от введенной дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет): фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается y пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов при нормальной функции почек. Однако в результате снижения функции почек с возрастом может наблюдаться замедление выведения эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста.
Нарушения функции печени: B исследовании с участием пациентов с поздними стадиями цирроза печени, получавших эноксапарин натрия в дозировке 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимальной анти-Ха активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (с оценкой по шкале Чайлд-Пью). Это снижение главным образом было обусловлено снижением уровня АТ-III, вторичным по отношению к снижению синтеза АТ-III y пациентов с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек: отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушениями функции почек. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармакокинетической кривой (AUC) y пациентов с нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) AUC в состоянии равновесия в среднем на 65 % выше при повторном подкожном введении 40 мг препарата один раз в сутки.
Гемодиализ: фармакокинетика эноксапарина натрия сопоставима с показателями B контрольной популяции после однократных в/в введений доз 25 МЕ, 50 МЕ ИЛИ 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако AUC была два раза выше, чем в контрольной популяции.
Масса тела: после повторных п/к введений в дозировке 1,5 мг/кг один раз в сутки средняя AUC анти-Ха активности в состоянии равновесия незначительно выше y пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м2) по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела, B TO время как максимальная анти-Ха активность плазмы крови не увеличивается. У пациентов с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия анти- Ха активность будет на 52 % выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27 % выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами c обычной средней массой тела.
Биластин
ЭНИКСУМ раствор для инъекций 0,4мл 10000анти-ха ме/мл N10
Эноксапарин натрия
Эноксапарин натрия
