Показания к применению
-Эпилепсия - генерализованные тонико-клонические и парциальные припадки. Мезакар® SR показан пациентам с недавно диагностированной эпилепсией и пациентам, которые являются неконтролируемыми или не переносят текущую противосудорожную терапию.
Примечание: карбамазепин обычно не эффективен при абсансе (малый эпилептический припадок) и миоклонических судорогах. Более того, случай из практики свидетельствуют о том, что обострение приступов может возникать у пациентов с нетипичными абсансами.
−Невралгия тройничного нерва
−Истинная невралгия языкоглоточного нерва
−Боль при диабетической нейропатии
−Эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе
−Профилактика возникновения судорог при синдроме алкогольной абстиненции
−Профилактика маниакально-депрессивных психозов у пациентов, не восприимчивых к литиевой терапии.
Противопоказания
Известна гиперчувствительность к карбамазепину или к сходным по химической структуре лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам) или любому другому компоненту препарата.
Пациенты с атриовентрикулярной блокадой, подавлением деятельности костного мозга в анамнезе или печеночной порфирией (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия).
Использование карбамазепина противопоказано в сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Фармакодинамика
В качестве противоэпилептического средства, эффективен при: парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорогах, а также при комбинации этих типов припадков.
Механизм действия карбамазепина выяснен только частично. Карбамазепин стабилизирует гипервозбужденные нервные мембраны, ингибирует повторные нейрональные разряды и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вероятным основным механизмом действия может быть предотвращение повторного возникновения натриево-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах, путем блокады натриевых каналов, зависящей от частоты использования и напряжения.
Противосудорожное действие карбамазепина может быть обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизация нейронных мембран, а антиманиакальное действие препарата может быть обусловлено подавлением метаболизма допамина и норадреналина.
Фармакологическое действие
Карбамазепин почти полностью абсорбируется, но скорость абсорбции из таблеток медленная и может варьироваться в зависимости от технологии производства препаратов и состояниями пациентов. Пиковые концентрации активного вещества в плазме достигаются в течение 24 часов после приема разовой дозы таблеток карбамазепина.
Состав с замедленным высвобождением показывает примерно на 15% более низкую биодоступность, чем стандартные препараты, в основном, из-за значительного снижения пиковых уровней в плазме, вызванных замедленным высвобождением той же дозы карбамазепина. Концентрации плазмы показывают меньшую неустойчивость, но аутоиндукция ферментов печени карбамазепином происходит, как и со стандартными препаратами карбамазепина.
Биодоступность карбамазепина в различных пероральных составах составляет 85-100%.
Прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость и степень абсорбции, независимо от лекарственной формы карбамазепина.
Устойчивые концентрации карбамазепина в плазме достигаются в течение примерно
1-2 недель, в индивидуальной зависимости от аутоиндукции карбамазепином и гетероиндукции другими фермент-индуцирующими препаратами, а также от состояния пациента до лечения, дозировки и продолжительности лечения.
Различные препараты карбамазепина могут различаться по биодоступности; во избежание снижения эффекта или риска эпилептических припадков или чрезмерных побочных эффектов, целесообразно не менять препарат.
Распределение
Карбамазепин связывается с белками плазмы крови в пределах 70-80%. Концентрация неизмененного вещества в спинномозговой жидкости и слюне - это количество препарата, не связанное с белками плазмы (20-30%). Концентрация в грудном молоке составляет
25-60% от количества препарата в плазме.
Карбамазепин пересекает плацентарный барьер. Учитывая полное поглощение карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.
Биотрансформация
Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, с образованием метаболитов - производное 10, 11-трансдиола и его глюкуронид.
Цитохром P450 3A4 - основной изофермент, ответственный за образование
10, 11-эпоксида карбамазепина из карбамазепина. Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза - фермент, ответственный за образование производного
10, 11 трансдиола из 10, 11-эпоксида карбамазепина. 9-гидрокси-метил-10-карбамоил акридан представляет собой «малый» метаболит, образующийся этим путем. После приема однократной пероральной дозы карбамазепина около 30% вещества появляется в моче в виде конечного продукта эпоксидного пути.
Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных соединений, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образуется при участии UGT2B7 – уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы.
Выведение
Период полувыведения неизмененного карбамазепина в среднем составляет около
36 часов после однократной дозы внутрь, тогда как после повторного применения, она, в среднем, составляет только 16-24 часа (аутоиндукция печеночной монооксигеназной системы) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, получавших совместное лечение другими фермент-индуцирующими лекарственными средствами (например, фенитоин, фенобарбитон) периоды полувыведения составляли в среднем
9-10 часов.
Средний период полувыведения метаболита 10, 11-эпоксида в плазме составляет около
6 часов после однократных пероральных доз самого эпоксида.
После применения одной пероральной дозы 400 мг карбамазепина, 72% выделяется с мочой и 28% с калом. В моче примерно 2% дозы восстанавливается как неизмененный препарат и около 1% в качестве фармакологически активного метаболита 10, 11-эпоксида.
Характеристики у пациентов
Устойчивые концентрации карбамазепина в плазме, рассматриваемые как «терапевтический диапазон», значительно различаются между собой: сообщалось, что для большинства пациентов диапазон от 4 до 12 мкг/мл соответствует 17-50 мкмоль/л. Концентрации 10, 11-эпоксида карбамазепина (фармакологически активный метаболит): около 30% уровней карбамазепина.
Учитывая усиленное выведение карбамазепина, детям может потребоваться более высокая доза карбамазепина (в мг/кг), чем взрослым для поддержания терапевтических концентраций.
Нет никаких данных на измененную фармакокинетику карбамазепина у пожилых пациентов по сравнению с подростками.
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушенной функцией печени или почек нет.
При беременности и кормлении
Известно, что у детей матерей с нелеченной эпилепсией отмечается склонность к возникновению нарушений развития, включая врожденные пороки развития. Сообщалось о нарушениях и пороках развития, включая спинальный дизрафизм, а также другие врожденные аномалии, например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы / неба, аномалии сердечно-сосудистой системы, гипоспадия и аномалии различных систем организма, связанных с использованием карбамазепина.
Пациентам следует сообщить о возможности увеличения риска возникновения пороков развития и предоставить возможность проведения антенатального скрининга. Основываясь на данных в регистре беременностей в Северной Америке, частота основных врожденных пороков развития, определяемых как структурная аномалия с хирургическим, медицинским или косметическим значением, диагностированных в течение 12 недель после родов, составила 3,0% (95% ДИ от 2,1 до 4,2%) среди матерей, подвергнутых монотерапии карбамазепином в первом триместре и 1,1% (95% ДИ от 0,35 до 2,5%) среди беременных женщин, не принимавших какой-либо противоэпилептический препарат (относительный риск 2,7, 95% ДИ от 1,1 до 7,0).
Принимая во внимание эти данные:
− Беременных женщин с эпилепсией следует лечить с особой осторожностью.
− Если женщины, принимающие Мезакар® SR, забеременеют или планируют забеременеть, или если вопрос начала лечения препаратом Мезакар® SR возникает во время беременности, необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу лечения препаратом и возможные риски, особенно в первые 3 месяца беременности.
− Женщинам репродуктивного возраста, препарат Мезакар® SR следует, по возможности, назначать в качестве монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий у потомства женщин, получавших лечение сочетанием противоэпилептических препаратов выше, чем у матерей, получающих отдельные препараты в качестве монотерапии. Риск возникновения пороков развития после воздействия карбамазепина в качестве политерапии может варьироваться в зависимости от конкретных используемых препаратов и может быть выше в политерапии, которая включает вальпроат.
− Следует назначать минимальные эффективные дозы, а также рекомендуется мониторинг уровня препарата в плазме крови. Концентрация в плазме может поддерживаться в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг / мл, при условии контроля за приступами. Имеются данные, свидетельствующие о том, что риск возникновения порока развития при применении карбамазепина может быть дозозависимым, а именно: при дозе <400 мг в день, показатели возникновения порока развития были ниже, чем при более высоких дозах карбамазепина.
− Пациенток следует предупреждать относительно возможности увеличения риска возникновения врожденных пороков развития и предоставлять возможность антенатального скрининга.
− Во время беременности, эффективное противоэпилептическое лечение не должно прерываться, так как обострение болезни наносит ущерб как матери, так и плоду.
Наблюдение и профилактика
Известно, что во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось, что антиэпилептические препараты усугубляют этот дефицит. Этот дефицит может способствовать увеличению числа врожденных дефектов у детей женщин, больных эпилепсией и проходивших лечение. Поэтому добавление фолиевой кислоты рекомендуется до и во время беременности.
У новорожденных
Для предотвращения нарушения гемостаза у потомства, также рекомендуется назначать матери витамин K1 в течение последних недель беременности, а также новорожденному.
Сообщалось о нескольких случаях припадков и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина и других сопутствующих противоэпилептических препаратов матерью. Сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения питания у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина матерью. Эти реакции могут быть проявления синдрома отмены у новорожденных.
Женщины детородного возраста и меры контрацепции
В виду индукции ферментов, препарат Мезакар® SR может привести к неэффективности терапевтического эффекта оральных контрацептивных препаратов, содержащих эстроген и/или прогестерон. Женщинам детородного возраста, следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции при лечении препаратом Мезакар® SR.
Грудное вскармливание
Карбамазепин проникает в грудное молоко (около 25-60% концентрации в плазме). Преимущества грудного вскармливания следует сопоставить с маловероятной возможностью возникновения побочных эффектов у младенца. Матери, принимающие Мезакар® SR, могут кормить грудью своих детей, наблюдая младенеца на появление возможных побочных реакций (например, чрезмерная сонливость, аллергическая кожная реакция). Были некоторые сообщения о холестатическом гепатите у новорожденных, подвергшихся воздействию карбамазепина в дородовое время и / или во время грудного вскармливания. Поэтому, детей на грудном вскармливании у матерей, принимавших карбамазепин, следует тщательно наблюдать на возможность неблагоприятных гепатобилиарных эффектов.
Фертильность
Имеются очень редкие сообщения об ухудшении мужской фертильности и/или аномальном сперматогенезе.
