Показания к применению
Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.
С целью снижения риска возникновения сердечно-сосудистой патологии и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
Противопоказания
Гиперчувствительность к лозартану, производным сульфонамида (таким как гидрохлортиазид) или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственного средства.
Анурия.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
Тяжелые нарушения функции печени: тяжелая печеночная недостаточность, холестаз или обструкция желчных путей.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия/подагра.
Не поддающаяся лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
Гиповолемия, в том числе на фоне высоких доз диуретиков.
Беременность и период лактации (см. раздел "Применение при беременности и в период лактации").
Одновременное применение Лозартан плюс с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2).
Лекарственное средство противопоказано пациентам с ангиодистромой и пациентам, у которых было отмечено развитие ангионевротического отека при предыдущем лечении с помощью ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Фармакодинамика
Лозартан плюс представляет собой комбинацию лозартана и гидрохлортиазида. Компоненты Лозартан плюс оказывают аддитивное гипотензивное действие, снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлортиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика.
Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлортиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозартана и гидрохлортиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной приемом диуретика.
Антигипертензивный эффект лозартана и гидрохлортиазида длится в течение 24 часов и сохраняется при непрерывном лечении. Несмотря на значительное снижение АД, не оказывают клинически значимого эффекта на частоту сердечных сокращений.
Лозартан и гидрохлортиазид эффективно снижают АД у мужчин и женщин, у лиц негроидной расы и других рас, у молодых и пожилых (≥ 65 лет) пациентов; лекарственное средство эффективно при любой степени артериальной гипертензии.
Лозартан
Лозартан – селективный антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II (АРАII). Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам АТ1, чем к рецепторам АТ2. В пересчете на массу, основной метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.
В исследованиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит – карбоксильная кислота (Е-3174) - блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от его источника или пути синтеза.
Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининазу II), отвечающий за разрушение брадикинина. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), концентрацию в крови эпинефрина и альдостерона, АД, давление в малом круге кровообращения; снижает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Прекращение лечения лозартаном не вызывало резкого повышения АД у пациентов, страдающих артериальной гипертензией (рикошетной гипертензией).
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид – тиазидный диуретик. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлортиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора.
Понижает АД за счет уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих веществ.
При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов, достигает пика в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.
Фармакологическое действие
Лозартан
Лозартан быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность – около 33 %. Имеет эффект “первого прохождения” через печень, метаболизируется путем карбоксилирования с образованием активного метаболита. Кроме активного метаболита, образуются и неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образующиеся путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный –
N-2-тетразол-глюкуронид.
И лозартан, и его активный метаболит более чем на 99 % связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови лозартана составляет 1 час, активного метаболита – 3-4 часа после приема внутрь. Прием обычной пищи
не оказывает значимого воздействия на профиль концентрации лозартана в плазме крови.
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При пероральном приеме лозартана около 4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг. После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6-9 часов соответственно. При приеме лекарственного средства в дозе 100 мг 1 раз в день не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного углеродом 14С, около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % – в каловых массах.
Лозартан и его активный метаболит не выводятся из организма при проведении гемодиализа.
Гидрохлортиазид
Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения составляет 5,8-14,8 часов. Не метаболизируется в печени. Около 61 % выводится почками в неизмененном виде в течение 24 часов.
Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Лозартан - гидрохлортиазид
Пожилые пациенты
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлортиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией существенно не отличаются от таковых у молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Лозартан
Пол
У женщин с артериальной гипертензией концентрации лозартана в плазме крови в 2 раза выше, чем у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.
Пациенты с нарушенной функцией печени
У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести
концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушенной функцией почек
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше
10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой "концентрация – время" (АUС) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялась у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе.
Лозартан и его активный метаболит не выводятся из организма при проведении гемодиализа.
Побочные эффекты
Эффективность и безопасность применения Лозартана плюс у детей и подростков не установлены.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения Лозартана плюс у детей и подростков не установлены.
При беременности и кормлении
Беременность
Применение лозартана, как и других антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II, в первом триместре беременности не рекомендуется и противопоказано во время второго и третьего триместров беременности.
Эпидемиологические данные не позволяют сделать четких выводов о риске тератогенных эффектов в результате воздействия ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности. Однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. Несмотря на то, что эпидемиологические данные о тератогенности АРАII отсутствуют, нельзя исключить схожие риски для данной группы лекарственных средств. За исключением случаев, когда установлена необходимость приема антагонистов АТ1 рецепторов ангиотензина II, пацинетки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативную гипотензивную терапию с известным профилем безопасности применения во время беременности. При наступлении беременности прием АРАII следует немедленно прекратить и, при необходимости, назначить иную терапию.
Известно, что применение АРАII в течение второго и третьего триместров беременности индуцирует фетотоксичность (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если в течение второго триместра беременности применялись АРАII, рекомендовано провести ультразвуковое обследование для проверки функции почек и состояния костей черепа.
Состояние новорожденных, матери которых применяли АРАII, следует часто проверять относительно возникновения артериальной гипотензии.
Гидрохлортиазид может уменьшить объем циркулирующей крови и, соответственно, маточно-плацентарный кровоток. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Они могут вызывать электролитные нарушения у плода и, возможно, другие реакции, которые наблюдались у взрослых. Зарегистрированы случаи тромбоцитопении у новорожденных и эмбриональной желтухи или желтухи новорожденных после лечения матери тиазидами.
Лактация
Нет данных о выделении лозартана в грудное молоко. В связи с этим не рекомендовано применять Лозартан плюс в период кормления грудью. Предпочтительно альтернативное лечение лекарственными средствами с известным профилем безопасности применения в период кормления грудью, особенно при вскармливании новорожденных и недоношенных детей.
Гидрохлортиазид в небольших количествах выделяется в материнское молоко. Высокие дозы тиазидов, приводящие к значительному увеличению диуреза, могут препятствовать выработке молока. Применение лекарственного средства Лозартан плюс во время грудного вскармливания не рекомендовано. В случае необходимости приема следует назначать низкие дозы.
При нарушениях функции печени
Лозартан плюс противопоказан пациентам с тяжелой печёночной недостаточностью.
