Лонсурф применяется для лечения взрослых с раком толстой или прямой кишки, который иногда называют «колоректальным» раком и рака желудка (включая рак желудочно-пищеводного соединения).
Препарат применяется в тех случаях, когда рак распространился по организму и другие лекарственные средства не помогли или не подходят.
Не принимайте Лонсурф в следующих случаях
Если вы страдаете аллергией на трифлуридин, типирацил или другие компоненты препарата.
Не принимайте Лонсурф, если вышеописанное относится к вам. В случае сомнений обратитесь к врачу перед приемом Лонсурфа.
Механизм действия
В состав Лонсурфа входят противоопухолевый тимидиновый аналог нуклеозида трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (ТФазы) типирацила гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471).
Поступая в раковые клетки, трифлуридин подвергается фосфорилированию под действием тимидинкиназы, затем метаболизируется в клетках до субстрата дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и напрямую встраивается в ДНК, в результате чего он нарушает функцию ДНК и ингибирует клеточную пролиферацию.
Однако трифлуридин после приема внутрь быстро разлагается под действием ТФазы и подвергается активному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому в состав препарата был включен ингибитор ТФазы – типирацила гидрохлорид.
В доклинических исследованиях трифлуридин и типирацила гидрохлорид проявляли противоопухолевую активность в отношении клеточных линий колоректального рака, как чувствительных, так и устойчивых к 5-фторурацилу (5-ФУ).
Цитотоксическое действие трифлуридина и типирацила гидрохлорида против нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека находилось в сильной зависимости от количества трифлуридина, встроенного в ДНК, что, по-видимому, указывает на основной механизм действия препарата.
В открытом исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями Лонсурф не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QT/QTc по сравнению с плацебо.
Всасывание
После приема внутрь Лонсурфа с [14C]-трифлуридином не менее 57% принятого трифлуридина всасывалось и только 3% принятой дозы выводилось с калом. После приема внутрь Лонсурфа с [14C]-типирацила гидрохлоридом не менее 27% принятого типирацила гидрохлорида, и 50% общей радиоактивной дозы определялось в кале, что указывает на умеренное всасывание типирацила гидрохлорида в ЖКТ.
После однократного приема Лонсурфа (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями среднее время достижения максимальной концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида в плазме крови (tmax) составляло приблизительно 2 и 3 часа соответственно.
фармакокинетическом (ФК) анализе многократного приема Лонсурфа (35 мг/м2/прием 2 р/сут 5 дней в неделю с перерывом 2 дня на протяжении 2 недель и затем перерыв на 14 дней, цикл повторяется каждые 4 недели), площадь под кривой концентрация-время от 0 до последней поддающейся количественному определению концентрации трифлуридина (AUC0-last) после многократного приема Лонсурфа (день 12 цикла 1) была приблизительно в 3 раза выше, а максимальная концентрация (Cmax) – приблизительно в 2 раза выше, чем после однократного приема (день 1 цикла 1).
Тем не менее, кумуляции типирацила гидрохлорида и дальнейшей кумуляции трифлуридина при последующих циклах применения Лонсурфа (день 12 циклов 2 и 3) не происходило. После многократного приема Лонсурфа (35 мг/м2/прием 2 р/сут) у пациентов с распространенными солидными опухолями среднее время достижения максимальной концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида в плазме крови (tmax) составляло приблизительно 2 и 3 часа соответственно.
Влияние типирацила гидрохлорида
После однократного приема Лонсурфа (35 мг/м2/прием) среднее значение AUC0-last трифлуридина повышалось в 37 раз, а значение Cmax – в 22 раза при меньшей вариабельности по сравнению с приемом одного трифлуридина (35 мг/м2/прием).
Влияние пищи
Когда 14 пациентов с солидными опухолями однократно принимали Лонсурф в дозе 35 мг/м2 после стандартизированной порции высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров, площадь под кривой концентрация-время (AUC) трифлуридина не менялась, но Cmax трифлуридина, а также значения Cmax и AUC типирацила гидрохлорида снижались приблизительно на 40% по сравнению с приемом препарата натощак. В клинических исследованиях Лонсурф принимали в течение 1 часа после завтрака и ужина.
Распределение
Свыше 96% трифлуридина связывается с белками плазмы человека, главным образом с альбумином сыворотки. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составляет менее 8%. После однократного приема Лонсурфа (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.
Биотрансформация
Трифлуридин выводится главным образом путем метаболизма под действием ТФазы с образованием неактивного метаболита ТФУ. После всасывания трифлуридин подвергается метаболизму и выделяется с мочой и виде ТФУ и изомеров трифлуридина глюкуронида. Обнаружены другие второстепенные метаболиты 5‑-карбоксиурацили 5-карбокси-2’-дезоксиуридин, однако в плазме и в моче они присутствуют в низких или следовых количествах.
Типирацила гидрохлорид не подвергался метаболизму в S9 печени человека и замороженных гепатоцитах человека. В плазме, моче и кале человека основным компонентом был типирацила гидрохлорид, а основным метаболитом – 6-гидроксиметилурацил.
Выведение
После многократного приема Лонсурфа в соответствии с рекомендациями по дозировке и схеме приема средний период полувыведения (t1/2) трифлуридина в день 1 цикла 1 и в день12 цикла 1 составлял 1,4 ч и 2,1 ч соответственно. Средние значения t1/2 типирацила гидрохлорида в день 1 цикла 1 и в день 12 цикла 1 составляли 2,1 ч и 2,4 ч соответственно.
После однократного приема Лонсурфа (35 мг/м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями клиренс (CL/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида после приема внутрь составлял 10,5 л/ч и 109 л/ч соответственно.
После однократного приема внутрь Лонсурфа с [14C]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивности составляла 60% от принятой дозы. Большинство обнаруженной радиоактивности выводилось с мочой (55% принятой дозы) в течение 24 часов, с калом и выдыхаемым воздухом выводилось в общей сложности менее 3%. После однократного приема внутрь Лонсурфа с [14C]-типирацила гидрохлоридом обнаруженная радиоактивность составляла 77% от принятой дозы, из них 27% выводилось с мочой и 50% – с калом.
Линейность/нелинейность
В исследовании с подбором дозы (15 – 35 мг/м2 2 р/сут), значение AUC с 0 до 10 ч (AUC0-10) трифлуридина увеличивалось сильнее, чем предполагалось исходя из увеличения дозы; тем не менее, клиренс после приема внутрь (CL/F) и кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина были в целом постоянны в диапазоне доз 20 – мг/м2. Остальные показатели экспозиции трифлуридина и типирацила гидрохлорида изменялись пропорционально дозе.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Возраст, пол и расовая принадлежность
Согласно результатам анализа популяционной ФК, клинически значимое влияние возраста, пола и расовой принадлежности на ФК трифлуридина и типирацила гидрохлорида отсутствует.
Нарушение функции почек
Из 533 пациентов в исследовании RECOURSE, получавших Лонсурф, у 306 (57%) пациентов функция почек была в норме (КК ≥ 90 мл/мин), у 178 (33%) отмечалось нарушение функции почек легкой степени (КК 60 – 89 мл/мин) и у 47 (9%) – нарушение функции почек средней степени (КК 30 – 59 мл/мин), по 2 пациентам данные отсутствовали. Пациентов с тяжелым нарушением функции почек не включали в исследование.
Согласно результатам анализа популяционной ФК, экспозиция Лонсурфа у пациентов с легким нарушением функции почек (КК = 60 – 89 мл/мин) была сопоставима с показателями пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин). При нарушении функции почек средней степени (КК = 30 – 59 мл/мин) наблюдалось повышение экспозиции Лонсурфа. Расчетное значение (КК) было значимой ковариатой CL/F в итоговых моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой (n=38) и средней степени (n=16) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n=84) составляло 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида соответственно. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности ФК трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучали.
Нарушение функции печени
Согласно результатам анализа популяционной ФК, показатели почечной функции, в т. ч. щелочная фосфатаза (ЩФ, 36-2322 ед/л), аспартатаминотрансфераза (АСТ, 11-197 ед/л), аланинаминотрансфераза (АЛТ, 5-182 ед/л)и общий билирубин (0,17-3,20 мг/дл) не являлись значимыми ковариатами ФК показателей трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Содержание альбумина сыворотки существенно влияет на клиренс трифлуридина, при этом отмечается обратная корреляция. При низких значениях альбумина в диапазоне 2,2 – 3,5 г/дл соответствующие значения клиренса находились в диапазоне 4,2 – 3,1 л/ч.
В специализированном исследовании ФК трифлуридина и типирацила гидрохлорида оценивались у пациентов со злокачественными новообразованиями, с нарушением функции печень легкой или средней степени (Группы критериев B и C Национального института злокачественных новообразований [NCI], соответственно) и у пациентов с нормальной функцией печени. На основании ограниченных данных со значительной вариабельностью, в фармакокинетике пациентов с нормальной функцией печени в сравнении с пациентами с нарушением функции печени легкой или средней степени не было отмечено статистически значимых различий. Между параметрами ФК и АСТ и/или общим билирубином крови не было отмечено корреляции как для трифлуридина, так и для типирацила гидрохлорида. Время полувыведения (t 1/2) и коэффициент накопления трифлуридина и типирацила гидрохлорида были сходными для пациентов с нарушением функции печени средней и легкой степени и пациентов с нормальной функцией печени. При нарушении функции печени легкой степени коррекция начальной дозы не требуется.
Гастрэктомия
Изучить влияние гастрэктомии на показатели ФК при анализе популяционной ФК не представлялось возможным из-за малого числа пациентов, перенесших гастрэктомию (1% от общего числа).
