Показания к применению
- Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Ивабрадин применяется для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Ивабрадин следует назначать:
- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов у взрослых;
- в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с недостаточным контролем на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
- Лечение хронической сердечной недостаточности.
Ивабрадин применяется при хронической сердечной недостаточности (II‑IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов, а также их непереносимости.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
частота сердечных сокращений в состоянии покоя менее 70 ударов в минуту до начала лечения;
кардиогенный шок;
острый инфаркт миокарда;
тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. ст.);
тяжелая печеночная недостаточность;
синдром слабости синусового узла;
синоатриальная блокада;
нестабильная или острая сердечная недостаточность;
наличие у пациента искусственного водителя ритма (частота сердечных сокращений регулируется исключительно с помощью кардиостимулятора);
нестабильная стенокардия;
АВ блокада III степени;
одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ‑протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYР3А4 со свойствами понижать частоту сердечных сокращений;
беременность, кормление ребенка грудью и женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся надлежащими методами контрацепции.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ивабрадин является средством, замедляющим ЧСС посредством селективного и специфического ингибирования потоков Иf (ионных f каналов) системы управления сердечного ритма, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ритм сердца. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин может взаимодействовать с потоком Иh сетчатки глаза, сходным по структуре с Иf каналами синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока Иh ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у пациентов световых феноменов. Световые феномены (фотопсии) описывается как преходящие световые вспышки в ограниченной области поля зрения.
Фармакодинамическое действие
Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у людей является специфическое зависимое от дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах от 20 мг дважды в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 ударов в минуту.
В обычных рекомендуемых дозах степень уменьшение скорости ЧСС составляет примерно 10 ударов в минуту в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению сердечной рабочей нагрузки и потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:
- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;
Фармакологическое действие
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом в организме человека является N‑дезметилированное производное ивабрадина.
Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.
Всасывание
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь с максимальной концентрацией в плазме крови примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.
Пища задерживает всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Для уменьшения индивидуальной вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.
Распределение
Связывание ивабрадина с белками плазмы крови составляет примерно 70 %, объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38 %).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления только цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-дезметилированное производное (S 18982), концентрация которого составляет 40 % от дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, мощные ингибиторы или индукторы могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение
Средний полупериод выведения ивабрадина в плазме крови составляет 2 ч (70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный полупериод выведения составляет 11 ч. Общий клиренс ивабрадина – примерно 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина – почти 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковых количествах с фекалиями и мочой. Около 4 % от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Особые группы пациентов:
- пациенты пожилого возраста: фармакокинетические показатели (AUC и Cmax) существенно не различаются в группах пожилых пациентов (≥65 лет) или очень пожилых пациентов (≥75 лет) и пациентов общей популяции;
- нарушение функции почек: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина небольшое, т. к. лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита выводится почками;
- нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата в данной группе пациентов. Доступные данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют;
- пациенты детского и подросткового возраста: фармакокинетический профиль ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью подобен фармакокинетике, описанной у взрослых при применении схемы титрации на основании возраста и веса.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) отношение
Анализ отношения ФК/ФД показал, что частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшается почти линейно при увеличении концентрации ивабрадина и его основного метаболита в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг дважды в сутки. В более высоких дозах уменьшение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.
Отношения ФК/ФД ивабрадина у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогично отношению ФК/ФД у взрослых.
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45 %) ивабрадин не оказывал вредного влияния на ФВЛЖ.
При беременности и кормлении
Данные о применении ивабрадина у беременных женщин ограничены или отсутствуют, потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому ивабрадин противопоказан во время беременности.
Период лактации
Данные о выделении ивабрадина в грудное молоко женщины отсутствуют. Поэтому ивабрадин противопоказан при кормлении грудью. Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, должны прекратить кормление грудью и выбрать другой путь кормления ребенка.
