Показания к применению
Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.
Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного аденокарциномы поджелудочной железы.
Немелкоклеточным раком легких . Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином как терапию первой линии у пациентов с локальнопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения монотерапии с гемцитабином можно рассматривать для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG.
Рак яичников. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином назначают для лечения локальнорозповсюдженого или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания после безрецидивного периода составлял не менее 6 месяцев, после терапии первой линии с препаратами платины.
Рак молочной железы. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локальнорецидивуючим или метастатическим раком молочной железы, в которых возник рецидив после предыдущей адъювантной / неадьювантнои химиотерапии. Предыдущая химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата, период кормления грудью.
Фармакологическое действие
Распределение. Максимальная концентрация в плазме крови (в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет 3,2 - 45,5 мкг / мл.
Объем распределения в центральной части организма у женщин - 12,4 л / 2 , у мужчин - 17,5 л / 2 . Объем распределения в периферической части организма - 47,4 л / 2 (одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс примерно на 25% ниже, чем у мужчин.
Период полувыведения составляет 42-94 мин в зависимости от пола и возраста пациентов. Для рекомендуемой схемы ввода вывода гемцитабина должно завершиться в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении каждую неделю аккумуляция гемцитабина отсутствует.
Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы.
В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP обладающие фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме крови или в моче.
Первичный метаболит 2'-деокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) является неактивным и обнаруживается в крови и моче.
Вывод. Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л / ч / м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (интериндивидуальний вариабельность показателей 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается быстрым. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.
Выведение с мочой. Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л / ч / м 2 .
В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92% до 98% дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% - с калом.
Кинетика dFdСТР. Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdСТР пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг / мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита.
Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.
Кинетика dFdU.
Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг / м 2 поверхности тела и составляет 28-52 мкг / мл.
Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг / мл без признаков кумуляции.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).
91-98% гемцитабина трансформируется в dFdU.
Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л / м 2 (диапазон 11-22 л / м 2 ).
Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии (VSS) - 150 л / 2 (диапазон 96-228 л / 2 ).
Тканевый распределение - экстенсивный.
Средний клиренс dFdU - 2,5 л / ч / м2 (диапазон 1-4 л / ч / м 2 ).
Выведение с мочой - полностью.
Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не меняется.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30-80 мл / мин) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабина.
Побочные эффекты
Не рекомендуется для применения у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективность.
Применение у детей
Не рекомендуется для применения у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективность.
При беременности и кормлении
Беременность
Исходя из результатов доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.
Нет достаточных данных относительно применения гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Пациентки должны предотвращать беременности в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все же произошло.
Кормление грудью
Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить. До сих пор неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, которых кормят грудью.
